沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用

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1、沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用【关键词】沙利度胺;多发性骨髓瘤;治疗结果20世纪50年代沙利度胺（反应停）最先在德国上市，作为镇静、镇痛药，其主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，由于其严重的致畸作用而停用。但随着深入研究，发现其在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果，尤其在治疗多发性骨髓瘤（MM）的研究更是其中热点。本文以国内外发表的文献为依据，就沙利度胺的药理、治疗MM作用机制、临床疗效、不良反应等综述如下。1概述MM是一种起源于骨髓单克隆浆细胞的恶性肿瘤性疾病，约占

2、全部恶性肿瘤的1%,血液恶性肿瘤的10%o大多数患者发病年龄超过60岁，且呈增长趋势。MM发病率为（3〜4）/10万，每年新增病例数呈逐年增多趋势［1］。MM起病缓慢，可有数月至十余年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，持续性的无法解释的骨骼疼痛（特别是在背部或胸廓），肾衰竭,反复发生细菌性感染（特别是肺炎球菌性肺炎）是最常出现的症状，病理性骨折和椎骨压缩常见，有些患者以贫血，伴乏力和疲劳为主，少数患者有高黏滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见，MM病因不明，在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西

3、肉瘤相关的疱疹病毒，提示两者存在一定的联系。该病毒编码白介素6(IL6)的同系物，而人类IL6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收,此种特殊的细胞来源不明。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析，提示为后生发中心细胞恶性变而来。MM标准治疗为间断化疗，在老年患者中多应用马法兰和泼尼松。MM是难治性疾病，其有效药物是烷化剂和皮质激素。传统化疗可缓解，但完全缓解率低于10%,自体干细胞移植联合大剂量化疗治疗可明显延长无病生存期及总生存期。但在治疗过程中有可能发生耐药现象而致病情进展或复发，且复发性骨髓瘤患者治

4、疗效果较差。沙利度胺是20世纪90年代末最先引进MM治疗的，并有一定疗效，被视为多发性骨髓瘤患者的新希望。2沙利度胺的药理作用(1)免疫调节作用：沙利度胺抑制肿瘤坏死因子a仃NFa)的合成，能够诱发并增强IL4和IL5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血单核细胞合成干抗素y(ifnY),降低TNFa.IL6和IL10mRAN的水平，沙利度胺还可以激活T淋巴细胞产生IL2，促进T淋巴细胞增殖。(2)抑制肿瘤细胞生长作用：沙利度胺能够抑制碱性成纤维细胞产生因子的表达，进而减少血管的生成。此外，沙利度胺还可以通过其代

5、谢产物抑制肿瘤细胞与ConA覆盖的聚乙烯微粒的附着，且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用;(3)对炎症的作用：沙利度胺对鼠关节炎模型(类风湿性关节炎)可减轻其关节炎症状，呈剂量依赖性，这种作用与降低TNFa和血管内皮生长的水平有关，它对多种疾病包括类风湿性关节炎、多种类型红斑、皮肤红斑狼疮和结节性痒病有明显的抗炎性反应作用。3沙利度胺治疗MM作用机制沙利度胺可能通过以下5种机制对MM细胞直接或间接起作用：(1)沙利度胺有抗血管新生的作用，降低血管内皮生长因子的血浓度，减少瘤细胞的血液供应和增殖M

6、M患者随着病程的推进，骨髓内新生成血管会增多。基质金属蛋白酶2(MMP2)及碱性成纤维细胞生成因子(bEGF2),随着多发性骨髓瘤病程进展而增加，且活动期患者的骨髓微血管密度明显高于非活动期和单克隆丙种免疫球蛋白血症(MGUS)，表明血管新生可促进MGUS向非活动期进而向活动期MM发展。因此抑制血管生成的药物沙利度胺是治疗本病的一个适宜药物。MM患者的骨髓微环境内血管生成增加是与血管上皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子有关。沙利度胺正是通过抑制骨髓基质细胞VEGF的分泌，达到抑制骨髓微环境内血管形成。

7、(2)可直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞，抑制其生长，促进细胞凋亡。IL6是骨髓瘤细胞生长、生存的必需因子，而VEGF除了与血管生成有关外,亦与骨髓瘤细胞的增殖及迁徒有关。这表明沙利度胺能够抑制骨髓瘤细胞增殖，促进细胞凋亡。(3)调节细胞表面黏附因子及影响其相互作用而改变瘤细胞的生存，体外研究表明沙利度胺能够上调内皮细胞上1CAM1(CD54).VCAM1(CD106).Eselectin及黏附分子的表达，沙利度胺对这些黏附分子表达的影响至少部分最终起到了抗血管生成的作用。(4)能影响瘤细胞的分泌，并改变

8、其生物活性。⑸作用于T淋巴细胞发挥免疫调节作用，沙利度胺能够通过刺激细胞毒性T细胞而增加细胞免疫。总之，沙利度胺治疗MM的作用机制是多方面的，既可直接作用于骨髓瘤细胞本又可间接影响骨髓造血微环境及诱导免疫介导的杀瘤活性，还可克服经典的多药耐药。4沙利度胺治疗MM的临床疗效国内关于沙利度胺治疗MM的研究报道颇多。曾淑华等［3］报道关于沙利度胺治疗MM的临床观察8例中部分缓解4例(50%)，进步2例(2