口服固体制剂仿制药研发-4实验处方开发

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1、4实验配方开发伊兹•坎弗和罗德里克・B•沃克南非格拉罕斯敦罗徳大学药学系彼得•波斯坎纳箭头制药公司，克罗伊登，维多利亚，澳大利亚仿制药行业的配方科学家在开发仿制药口服固体剂型时发挥着非常重要的作用，这种剂型不仅需要在严格的可接受标准范围内匹配创新产品，而U还应规避限制性配方专利z这使得获得理想的仿制药产品极为困难。随着创新者公司面临来自一般竞争，重要的是在特定药物产品的开发过程屮获得的知识产权的价值方面要足够详细，以便申请配方专利。他们的主要目标是尽可能防止仿制药产品进入市场，直到基本专利覆盖和后续配方专利保护的利益得到适当利用。创新

2、者公司还可以获得与用于生产活性药物成分（API）（1）的合成工艺相关的额外专利z这些专利包括：特定晶型（多晶型）（2）、处方（3）以及该药物与其他活性药物的组合，这些活性药物可能比单独使用的特定药物（4）、特定〃使用"专利（5）和最近的〃儿科排他性"（6）提供协同效益。尽管文献中有大量的药物制剂，无论是定性的还是定量的，但令人惊讶的是，从生物等效的角度来看，配方科学家在寻找与创新产品相匹配的过程中挣扎,导致了失败的牛物研究。不能够与创新者匹配的可能原因很可能在于物料（7,8）的性质、所用赋形剂的配方组成（9,10）以及所采用的制造工艺

3、等（ll）o表1列出了辅料对口服药品药动学参数的影响，明确表明了辅料对生物利用度和生物等效性的影响（12）。从形态学的角度对活性成分进行表征是非常重要的。不能过分强调粒径的作用，尤其是在降低溶解性和渗透性的原料药中（13）o失败的生物等效性研究通常是由于粒径和分子量的问题。相对较小的直径差为5毫米（有些情况下甚至更小），可以说明成功和失败之间的区别（14）。制药公司已经申请了与粒径有关的专利，这一事实证明了该参数在制备有效药物产品中的重要性（15）。同一化学实体（多晶型）的不同晶体形式，例如布洛芬（16），可具有不同的溶解性，如果使用

4、了不正确的形式,则可能对生物等效性产生重大影响。与多晶型相关的专利策略，只要它们经过深思熟虑并尽可能广泛，将继续为通用原料药制造商和配方科学家提供相当大的挑战。药品生产商和配方科学家已经能够相当成功地应对大多数创新者的多形态策略，这一事实促使创新者制药公司制定更为详尽的专利策略來保护其知识产权。稀释剂微晶纤维素崩解剂糖化淀粉钠katmaxAUCTT/-TT/-TI/-1/TT]/—1TV一Hr箔白余厂舖1?肠衣醋酸纤维素助流剂滑石润滑油硕脂酸镁缓释剂甲基纤维素、乙基纤维素在所有情况下，这些影响可能是浓度或药物依赖性的。符号表示：“增加

5、二，减少二，二无效。kA二吸收率,tmax=峰浓度吋间■在激光束集中时间曲线下的面积为二。原料药的形态非常重要,尤其是在活性成分低于配方20%的药品的育接压缩（干混）配方屮。世界各地的监管机构（尤其是食品和药物管理局）越来越意识到"混合样品"中活性成分的变化,以确定混合后活性分布的均匀性。在最近的一份报告（17）中，缺乏足够的效力和/或含量均匀性被认为是召冋固体剂型的主要原因，从监管角度来看，这引发了是否有足够的工艺控制（包括混合物）的问题。均匀性测试和释放测试己经到位。由于活性成分和赋形剂很少表现出可比的粒径/形状，组成成分将以其形

6、态所决定的不同速率进入样品窃取者的〃收集口"，这通常会导致混合物表现出相当大的活性。n剂量变化（18），而所得片剂（压缩在配备F低优化属性的现代压片机上，如送料机）将表现出非常令人满意的内容一致性（通常在标签声明的±5%范围内,伴随着相对标准偏差较低），这很容易符合相关的补偿要求。因此，法律要求药品制造商提供其混合操作充分性的证据（19）。监管当局要求混合均匀性和片剂/胶囊含量均匀性之间存在有意义的相关性，尽管在确定混合均匀性试验失败的儿个报告中有数据。由于样品尺寸、取样误差（搅拌器和漏斗中的位置和深度）、样品窃取设计和样品采集技术（

7、20人22）o因此，鼓励配方科学家寻求创新的取样技术,以克服取样偏差/差异归因于活性和赋形剂的形态差异。由于食品和药物管理局指南文件（23）草案己被撤销z因此z产品质量研究所（PQRI）混合均匀性工作组（BUWG）发布了一项建议，以解决当前抽样技术的局限性。该建议建议使用混合和剂量的分层抽样。证明粉末混合物（24）充分混合的装置。分层取样是指从一个批次内的不同位置，或从一个过程的不同阶段或周期中精心选择单元，以获得样品。这种取样专门针对搅拌机中或整个压缩/填充操作屮的位置，在这些位置屮，含量均匀性规范有很高的不合格风险。通常,与直接压

8、缩相比，湿造粒和压实型配方中混合均匀性和药品含量均匀性之间的差异不太明显。配方开发策略1・专利检索在仿制药行业的早期，一旦基本专利到期，仿制药公司就可以自由发布其版本的药品进入市场。然而，在过去20年左右的时间里，创新者