口服固体制剂研发流程

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1、口服固体制剂研发流程目录一、立项二、项目研发前期准备三、处方工艺研究四、中试生产及清洁预验证五、质量研究六、稳定性研究七、工艺验证及清洁验证八、申报资料九、注册申报及现场核查17适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。一、立项涉及面很广，此次略过。。。二、项目研发前期准备1.产品信息调研：在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。2

2、.制订实验方案制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。3.实验准备工作：3.1参比制剂的采购：①首选已进口或本地化生产的原研产品；②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。3.2原料采购：可分别向几个

3、厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。3.3色谱柱及对照品采购：在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量17标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。3.4辅料采购：根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后索取不同厂家的赠送小样，经过预实验对比后，采购质量较好的辅料（生产

4、部门已有的辅料可直接申请领用，新采购的辅料需对方提供辅料厂家资质、辅料注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。3.5包材的采购：在参比制剂购买或者获得准确的文献信息后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，采购相应的包材（生产部门已有的包材可以直接申请领用，新采购的包材需对方提供包材厂家资质、包材注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。3.6设备专用备件的订购根据预实验样品进行设备备件的订购（如冲头、包装模具），这些部件的订购由研

5、发部提供样品，设备科联系设计图纸，并经过主管领导批准后方可购买。4.建立物料台帐，准备好仪器设备使用记录，做好预约计划。三、处方工艺研究:1.原料及参比制剂的检验：小试用原料药按照质量标准进行关键项目的检验，应符合要求。对参比制剂进行全面的检测（尺寸、片重、硬度、崩解、有关物质、含量等），检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准，固体口服制剂应对参比制剂进行多种溶出曲线的测定。通过这些项目的检测，可以了解参比制剂的基本性能，为自研制剂的开发确立质量目标。2.小试处方工艺摸索172.1原辅料相容性试验（1）通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料

6、及保存条件没有太多要求时：若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类、厂家与原研药一致的情况下，可不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:参照药物稳定性研究指导原则，将备选辅料分别与主药按一定比例混合，取一定量，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、（5天）、10天取样，重点考察性状、（含量）、有关物质等。同时用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。（2）对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原

7、料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。2.2处方筛选通过上述原辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。①先按照辅料的常规用量和常规工艺（可参考《药用辅料大全》，以及FDA非活性成分指南库等），以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、干燥失重等）为指标进行初步筛选。②选出1~2个基本性能合格的处方样品，进行多种介质溶出曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量或者浓度，使溶出曲线达到相似。

8、③对小试的关键工艺参数（如制粒转速、干燥温度等）进行考察筛选，初步确定制备工艺。2.3初步验证工艺①用拟定的