调脂治疗现状与展望

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调脂治疗现状与展望 近25年心血管医学主要进展外科手术与器具治疗冠状动脉搭桥PTCA+Stent起搏与ICD体外除颤仪冠心病监护病房心脏移植导管消融术左心室辅助装置心脏分流术的经皮闭合LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581 近25年心血管医学主要进展生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化因果关系斑块破裂血栓形成与心梗继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化发病机制内皮功能与动脉粥样硬化启动环节心肌病和心律失常易感性遗传基础心力衰竭中体液因子作用观念变更LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581 近25年心血管医学的主要进展药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581 调脂治疗：热而不退？心血管疾病在中国的发生率已经接近流行病的边缘，实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中，高脂血症是较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂，并声称它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用 血脂异常的基本概念TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA,B异常 血脂与冠心病研究简史（1）1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型研究历史80余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径获医学诺贝尔奖 血脂与冠心病研究简史（2）人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学1948年Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念 血脂异常与冠心病危险性冠心病：发达国家人口最重要死因年龄多是职业生涯的旺盛年华新的危险因素不断发现，但血脂仍是最重要的危险因素血脂与其它危险因素具有协同作用 血脂异常冠心病危险因素现有证据临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退 临床流行病学（1）弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念正1：2规律（TC1%,CHD2%)七国研究(1958):TC>吸烟、高血压安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病 临床流行病学（2）英国心脏研究(1970):TC比HDL重要多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层脂质临床研究(1978):TC/HDL-C指标 冠心病一级预防（1）生活习惯干预洛杉矶退伍军人研究(1959):饮食干预多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压 冠心病一级预防（2）药物干预血脂冠心病试验(考来烯胺)：反1：2规律（TC1%,CHD2%)赫尔辛基研究(诺衡)：升高HDL意义西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生 冠心病二级预防(1)饮食干预观察例数太少难以肯定其疗效 冠心病二级预防(2)药物干预4S研究:首次以降脂为单一因素干预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心病（MI）患者降脂治疗仍可获益 动脉粥样斑块消退(1)饮食控制、强化降脂病变延缓甚至消退外科-部分回肠旁路术病变停止发展或消退足量运动1,400kcal/W运动量AS改善 动脉粥样斑块消退(2)降脂研究：PLAC-I,II,RegressStudy家族性血脂异常及女性亦可获益 动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后） 调脂治疗认识转变（1）视野：胆固醇血脂谱系统扫描方式：降脂调脂（升高HDL）力度：降至正常靶目标强化指标：冠心病指数的概念TC/HDL-C3.0LDL-C/HDL-C5.0 调脂治疗认识转变（2）作用：降脂非降脂作用病种：单一病种多病种方向：原发性继发性异常思路：伴随的危险因子 血脂成分异常与冠心病（1）1.LDL-C与TC升高2.HDL-C降低（女性）3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多态性ApoB升高与ApoA降低 血脂成分异常与冠心病（2）医学真理的半衰期通常是很短的，但血脂治疗的主旨变化不大NCEPATPI,II,III是其具体体现一级干预目标：LDL-C二级干预目标：HDL-C,TG 脂质三联征的概念又称致动脉粥样硬化脂蛋白谱（AtherogenicLipoproteinprofile)高TG高sdLDL-C低HDL-C意义：全面控制血脂异常成分的重要性 调脂治疗的基本人群冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常>2个以上心血管危险因素 调脂治疗的靶目标EASLDL-C<115mg/dl,TC<190mg/dl中国血脂防治小组建议LDL-C<100mg/dl,TC<180mg/dlNCEPATPIIILDL-C<100mg/dl,TC<200mg/dl LDL-C干预的靶目标一般人群<140mg/dl>二个危险因素<120mg/dl冠心病<100mg/dl高危冠心病<75mg/dl 药物降脂的历史回顾20世纪90年代前降脂治疗,发现降低血浆LDL-C水平，可明显降低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率 药物降脂的研究现状5个里程碑意义4组人群研究WOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4SLIPIDandCARE 西苏格兰冠心病预防研究WOSCOPS对象：无冠心病+LDL-C增高药物：普伐他汀40mg/d效益：TC20%LDL-C26%TG12%HDL-C5%冠心病相对危险性31%心血管死亡率32%总死亡率22% 空军/得州冠脉粥样硬化研究AFCAPS/TexCAPS对象：无冠心病+LDL-C正常或轻度增高药物：洛伐他汀20mg/d效益：TC15%LDL-C25%HDL-C6%冠脉事件37%心血管死亡率25% 北欧辛伐他汀生存研究4S对象：冠心病+TC增高药物：辛伐他汀20-40mg/d效益：TC25%LDL-C35%TG10%HDL-C8%冠心病相对危险性30%冠心病死亡危险性42% 普伐他汀对冠心病长期干预LIPID对象：正常血脂+冠心病药物：普伐他汀40mg/d效益：TC18%LDL-C25%TG12%HDL-C6%冠心病死亡相对危险性24%总死亡率23%脑卒中发生率降低 冠心病事件复发研究CARE对象：正常血脂+冠心病药物：普伐他汀40mg/d效益：TC20%LDL-C28%TG14%HDL-C5%致死性冠脉事件及心梗24%脑血管死亡率31% 5个里程碑意义研究小结病情越重降脂效果越好得州研究（CHD-血脂-）：59：1WOSCOPS（CHD-血脂+）：30：1CARE研究（CHD+血脂-）：22：1LIPID研究（CHD+血脂-）：20：14S研究（CHD+血脂+）：13：1 药物降脂的现有共识循证医学证实他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症）等死亡率的降脂药物 他汀类药物的非降脂作用 UnstableanginaMIIschemicstroke/TIACriticallegischemiaIntermitentclaudicationCVdeathACSAtherosclerosisStableangina/Intermittentclaudication动脉粥样硬化：BasicProcessInflammationAdaptedfromLibbyP.Circulation.2001;104:365-372.PreventableReversible ACS:动脉粥样血栓形成冰山之巅.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)Plaqueinflammation 动脉粥样硬化动脉粥样硬化炎LiJ-J.MedHypotheses2004;62:100-102.炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关炎症与血管介入治疗后的效果及并发症有关 CRP对LPS刺激人单核细胞IL-6分泌的时间曲线LiJJ,etal.CoronArteryDis2003;14:329-344 他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌IL-6的作用LiJJ,etal.CoronArteryDis2003;14:329-344 他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用LiJJ,etal.CoronArteryDis2003;14:329-344 他汀类:Whatisinamane?实验与临床研究证实，他汀类药物不仅是调脂药物，依其现有证据，建议定位为一种抗动脉粥样硬化的有效药物 他汀类药物应用新进展白血病：抑制淋巴细胞和其它单核细胞的增殖器官移植：减少免疫排斥促进血管新生：与肿瘤发生有关神经性耳聋：机制不明 他汀类药物应用新进展他汀类药物降低骨折的危险性机理：增加骨骼的矿物质密度研究项目：7项3项呈阳性结果4项目无相关性原因：高TC与MBI与骨质疏松负相关ArchInternMed2004;164:146 他汀类与顽固性高血压改善内皮功能改善大血管顺从性降低收缩压与舒张压 央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL)研究设计：多中心、随机、安慰剂对照对象：19，342高血压患者（40-79岁）接受二种降压方案治疗，10，305名TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/d或安慰剂治疗，随访3.3年结果：L组终点事件(Stroke,Coronaryevents,Cardiovascularevents)下降50% 他汀类与老年性痴呆新近研究表明，他汀类药物可降低老年性痴呆的发生率机制：老年性痴呆的发生与血24-s羟化胆固醇（脑固醇）水平升高有关，他汀类可明显降低脑固醇 他汀类药物分类对比研究他汀类药物分类水溶性(hydrophilic)与脂溶性(lipophilic)现有研究Fluvastatin:抑制平滑肌在斑块中聚集Pravastatin:增加平滑肌在斑块中聚集 他汀类药物对比研究动物实验研究脂溶性他汀增加心肌顿抑水溶性他汀改善心肌顿抑JCardiolovascPharmcol2000;35:256-262. 他汀类药物对比研究现有研究脂溶性他汀增加室性早搏发生率机理：更易进入心肌细胞，导致自主神经张力，引起交感神经兴奋Pravastatin使PVC发生危险比降低0.2%Simvastatin使PVC发生危险比增加0.19% 他汀类提高心脏移植生存率1999年-2002年72例心脏移植8年随访35例术后4天开始应用辛伐他汀37例未应用他汀类药物结果：他汀组存活率88.6%比59.5%机制：与降低移植血管病有关Wenke,etal.Circulation2002;12: 他汀类改善扩心病心功能LiaoLY,etal.Circulation,2003;inpress药物：辛伐他汀20mg/d-40mg/d改善特发性扩张性心肌病患者的症状4周治疗后射血分数增加17% 他汀治疗心功能不全？低TC是CHF预后不良的独立危险因子JAmCollCardiol2003;42:1933-1940 他汀类缩小心肌梗死范围小鼠缺血再灌注模型（缺血60min，再灌注120min）他汀：辛伐他汀结果：心肌坏死面积减少40%机理：增加eNOsmRNA表达50%增加Nos活性58% 他汀延缓硝酸酯类药物耐受IntJCardiol2003;inpress24~48小时连续静脉给药产生耐药机理：巯基团NO合成硝酸甘油受体神经内分泌血容量他汀减少耐药机制：NO合成及活性增加 一般降脂与积极降脂比较Post-CABG研究A组：洛伐他汀40-80mg/d(LDL-C1.6-2.5mmol/L)B组：洛伐他汀2.5-5mg/d(LDL-C3.4-3.6mmol/L)随访：7.5年，A组血管重建30% Resource:来适可®对各类高血脂患者均有较好的疗效他汀LDL-CHDL-C甘油三酯来适可®80mg-38%*+21%**-31%**普伐他汀40mg-34%+12%-24%辛伐他汀40mg-41%+9%-18%阿托伐他汀20mg-43%+9%-26% 短期强化降脂临床意义适应症：急性冠脉综合征方法：发病后0-10天使用他汀类药物使血脂水平达标意义：降低LDL-C，有助于保护血管内皮发挥他汀类的非降脂作用 短期强化降脂临床研究Changesinmeanlipidlevels(mg/ml)afterstatintherapyovertime______________________________________________________________________TCHDL-CLDL-CTG---------------------------------------------------------------------------20mg40mg20mg40mg20mg40mg20mg40mg______________________________________________________________________Day026014.526414.0413.0423.116510.116310.81429.41479.8Day724710.623210.2423.2403.01429.41386.71358.21368.0Day142089.41928.9413.0443.21268.31125.51226.51185.8Changes(%)Day7-5%-14%+3%-5%-16%-18%-5%-8%Day14-25%-38%0%+5%-31%-34%-16%-25%_____________________________________________________________________LiJJ,etal.ClinCardiol2003;26:506-511 短期强化降脂对血CRP的影响______________________________________MedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/ml)Time-----------------------------------------------__________________________________________________20mg40mg20mg40mgDay00.130.140.360.39Day140.11*0.11*0.28**0.30**Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)____________________________________________________*p<0.01comparedwithday0;**p<0.001comparedwithday0LiJJ,etal.ClinCardiol2003;26:506-511 PROVE-IT研究病例：412610日内发生ACS方案：Pravastatin40mg/d,Atorvstatin80mg/d随访：24（18-36）个月指标：LDL-C：基线：106,P:95，A:62mg/dl,CRP:P:83%A:89%死亡与事件：A与P相比：16%意义：早干预，早获益；充分干预，更为获益 REVERSAL研究病例：方案：Pravastatin40mg/d,Atorvstatin80mg/d随访：18个月指标：冠状动脉粥样斑块总负荷结果：P：进展A：消退意义：有效药物与有效剂量同样重要 积极降脂与冠脉介入比较AVERT研究A组：使用大剂量阿托伐他汀使LDL-C<2mmol/LB组：PTCA+一般调脂随访：18个月，A组心肌缺血事件的发生率下降36% LIPS:LescolInterventionPreventionStudy对象：1677人，10个国家，57个中心药物：氟伐他汀80mg，LDL-C<100mg/ml目标：经皮冠脉介入治疗后他汀治疗是否降低主要不良心血管事件发生终点：5年心血管事件发生情况分析包括心源性死亡，非致死性心梗，冠状动脉搭桥术，再次介入治疗 LIPS:LescolInterventionPreventionStudy结果心血管不良事件的发生率降低19.9%心血管不良事件发生时间显著延长多支血管病变亚组心血管不良事件发生危险性降低34%糖尿病亚组心血管不良事件发生危险性降低47% AMI后早期应用他汀类药物(1)病例：58个CCU中心，19599例AMI分组：5528例出院前使用他汀药物14071例未使用他汀类药物观察指标：一年死亡的相对危险性 AMI后早期应用他汀类药物(2)结果：一年校正死亡率：他汀组4.0%，非他汀组9.3%（与年龄、性别、基线、病史、药物亚组相似）结论：AMI患者早期采用他汀类药物治疗与一年死亡率降低有关 贝特类在冠心病防治中地位药物：苯扎贝特、吉非罗齐、吉非贝齐、非诺贝特临床研究：BECAIT,LOCAT,VAHIT机制：激活PPAR与调节脂肪酸效益：TGHDL-C延缓病变进展降低冠脉事件发生危险性不足：降低冠心病死亡率? 烟酸类在冠心病防治中地位(1)最早用于降低心血管死亡率的调脂药物，50-70年代的主要药物成员组成：烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇脂结构特征：烟酸属B族维生素，大剂量方才有效 烟酸类在冠心病防治中地位(2)重要特点：除I型高脂血症外，对所有类型高脂血症有效，包括Lp(a)最大不足：副作用较大应用现状：与贝特类及他汀类合用展望：缓释制剂的开发(Niaspan) 降脂药物的联合应用理论依据减少用药剂量，降低副作用，提高疗效；在降低TC的基础上，同时升高HDL-C和降低TG可进一步获益组合方法他汀类与贝特类为最佳组合，早期报道肌痛发生率增加（10倍） 降脂药物的联合应用氟伐他汀20-80mg/d与贝特类、烟酸、树脂合用；西立伐他汀0.3mg/d与非诺贝特200mg/d或苯扎贝400mg/d合用，安全性？拜斯停事件：老年人，贝特类弊端，常规剂量合用，剂量偏大 药物相关性血脂异常-受体阻滞剂：TG，TC(-)；HDL-C；选择性或具ISA作用者影响小利尿剂：DHCT使TG及TC，但6.25-12.5mg/d一年无影响，但不宜与-阻滞剂合用；吲达帕胺2.5mg/d使用一年无不良影响 对血脂有改善作用心血管药物ACEIAT1拮抗剂钙拮抗剂中枢作用药物（可乐宁）-受体阻滞剂 血脂成分异常与降脂药物选择TC与LDL-C升高：他汀类为主，贝特类次之TG升高：贝特类为主，中度升高推荐他汀类（终点硬指标可靠，亦降TG）Lp(a)升高：VitE、烟酸、雌激素 低HDL-C的现状意义：HDL-C与CAD负相关，处理倍加重视现状：缺乏升高HDL-C的特效药物机制：参与TC从组织与动脉壁的逆转移，抑制LDL氧化诱因：针对诱因如高TG水平、活动减少、超重和肥胖、II型糖尿病、吸烟，极高碳水化合物及药物如-阻滞剂 低HDL-C的处理处理方法治疗性生活习惯改变增加体力活动与减轻体重药物治疗：他汀类+贝特类 饮酒与低HDL-C新近51项43个队例研究汇总分析表明，每天饮20克酒精（白酒、红酒及啤酒均可）使心血管危险性下降20%研究人群：冠心病、糖尿病、高血压、OMI机理：升高HDL-C、抗血栓、改善胰岛素抵抗 他汀类药物与周围动脉粥样硬化颈动脉硬化进展延缓或消退治疗间歇性跛行脑血管事件的一、二级预防 血脂异常与女性冠心病低HDL-C或高Lp(a)是女性冠心病发病率增高的主要危险因素，TC或LDL-C次之女性冠心病患者，LDL-C增高是导致死亡率增加的重要危险因子 血脂异常与女性冠心病女性血TC水平有更明显的随年龄增加而增加的趁势女性冠心病的发病比男性晚5-10年绝大多数女性冠心病发病年龄>55岁绝经期妇女冠心病一级预防的首选药物是他汀类药物 血脂异常与运动英国心脏研究中心缺乏运动妇女每天快速步行1小时可增加HDL-C水平男性冠心病需要更大量的运动方可增加HDL-C水平防止冠状动脉粥样病变进展甚至消退，需高强度的体育运动 糖尿病的血脂异常与处理心血管疾病是糖尿病的主要死因UKPDS研究：糖尿病死亡相关危险因素是LDL-C>血压>血糖美国NCEPATP-III：糖尿病≠冠心病危险因素=冠心病等危征糖尿病血脂异常：TG多于LDL-C治疗应有更严格的靶目标 他汀类药物推荐服用方法服药期间，应注重非药物控制晚间顿服初始治疗6周复查6周复查无改善需增加剂量3个月无改善应换药或联合用药 血脂异常是否终身治疗？只能说是长期治疗终身治疗应依照医学未来的发展有报道采用将血脂异常降至靶目标后间断使用降脂药物仍可达到期望效应，有待研究证实 他汀类药物不良反应(1)肝毒性：特点：转氨酶升高（>3倍，发生率1%；停用2月可恢复正常肌病：特点：肌痛或肌无力伴CK升高（>10倍，发生率0.1%），及时发现停药可逆转，严重者可致肌溶解和肾功能衰竭 他汀类药物不良反应(2)易发背景老年人，肝肾功能不全与抗生素红霉素、环孢霉素合用与贝特类及烟酸类联用（10倍）特异性体质 他汀类药物的不良反应与药物代谢底物（由CYP450同工酶代谢）CYP450同工酶抑制剂肝脏P450酶3A42C92D61A2其它底物浓度增加潜在药物不良反应-因不良药物反应住院可多达7%-因药物间互相作用引起的不良药物反应可多达22% PRIMO:大剂量他汀类药物肌肉症状对比研究以40mg普伐他汀为对照 降脂治疗面临的新议题冠心病降脂水平(LDL-C)是否越低越好?现有认识目标值低比高好，并非越低越好靶目标的降低有一定阈值总胆固醇过低，总死亡率反而增加 冠心病降脂水平是否越低越好CARE研究LDL-C降至125mg/dl以下时，冠脉事件不再次随LDL-C降低而减少WOSCOPS研究LDL-C在基线水平的基础上降低24%后不再获益 LDL-C与冠心病事件理论模型线性模型（AVERTPOST-CABG)目标值<100mg/dl，效果更明显阈值模型(WOSCOPSCARE)在一定范围内呈明显正相关曲线模型(4S)LDL-C水平较低者无相关性 冠心病事件与LDL-C关系的理论模式Grundy.Circulation.1998;97:1436-1439.LinearModelLDLCholesterol(mg/dL)100130160190RelativeRiskThresholdModel100130160190CurvilinearModel100130160190 LDL-C与心血管事件递减定律高水平LDL-C，降脂治疗后心血管事件下降得益较多低水平LDL-C，降脂治疗后心血管事件下降得益较少 他汀类药物的特殊现象6%规律(6%Principle)推荐剂量已获得次最佳效果，剂量每增加一倍，降低胆固醇的效果仅增加6%逃逸现象(EscapePhenomenon)初期降脂效果明显，进一步应用血脂水平回升　　机理：非药物治疗顺应性下降与P450酶的正反馈 调脂药物的未来方向（1）他汀类药物的主导方向大剂量他汀药物的临床应用新的他汀药物的开发(Rosuvastatin,NP-104or107)他汀药物与其它调脂药物联用 调脂药物的未来方向（2）新型调脂药物的开发胆固醇吸收抑制剂(Ezitimibe)特异性胆酸鳌合剂烟酸缓释制剂的开发(Niaspan) 调脂治疗现状与展望（小结）血脂异常是CHD最重要危险因子之一，90年代末兴起的临床血脂学使人们对其认识发生了巨大转变，有关血脂异常方方面面的研究正在不断深入。他汀类药物以其降脂与非降脂的独特效用在CHD防治中成绩斐然。积极降脂的新概念有望引导CHD降脂治疗的新时期 结语我相信在不久的将来，将会有在急诊科使用静脉注射他汀类药物—DavidWaters