调脂防治冠心病现状与展望(地奥成都2008-07-19).ppt

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1、调脂防治冠心病现状与展望中南大学湘雅二医院赵水平冠心病的基本概念冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)狭窄痉挛血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病胆固醇升高是冠心病致病性危险因素动物试验流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎症脂蛋白动脉粥样硬化的脂蛋白滞留-反应学说及其临床应用脂蛋白滞留-应答学说的基本内涵1血管内皮下脂蛋白滞留的过程2

2、影响脂蛋白滞留的因素3滞留-应答学说与干预靶点4一、脂蛋白滞留-反应学说的基本内涵From:Gustafsson:CurrOpinLipidol,Volume15(5).October2004.505-514动物实验一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据(一)WylervonBM.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:359–364.NievelsteinPFEM.ArteriosclerThrombVascBiol.1991;11:1795-1805.滞留前期滞留期滞留后反应早期一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（二）早期动脉粥

3、样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体解剖）From:NakashimaY.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:986–989.流行病学研究及降脂治疗的临床试验均发现，降低LDL-C水平与降低心脏病的风险之间呈正相关。许多大规模随机的冠心病二级预防临床试验均已表明,他汀类药物减少心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、心力衰竭等AS的各种并发症的发病率,并减少冠脉血运重建的需要。降脂治疗在心血管疾病防治方面取得的巨大成功更是为该学说提供了最直接的证据一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（三）迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病

4、而言，降低血浆LDL-C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依据。一、脂蛋白滞留-反应学说的临床意义（四）二、内皮下脂蛋白滞留-反应的过程三、影响脂蛋白滞留的因素（一）1、脂蛋白特性及内皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量内皮通透性：内皮细胞更新和凋亡2.含apoB脂蛋白水平及其持续作用时间血浆LDL的浓度越高脂质滞留速度越快脂蛋白浓度升高的持续时间

5、：Bogalusa心脏研究三、影响脂蛋白滞留的因素（二）3.内皮下基质分子种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各种骨骼相关基质分子分布：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域)作用机制：三、影响脂蛋白滞留的因素（三）4.辅助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2三、影响脂蛋白滞留的因素（四）四、滞留-反应学说与干预靶点（一）他汀类药物依折麦布鲨烯合酶抑制剂抑制apoB-100的合成的反义核苷类MTP抑制剂PCSK9抑制剂apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂1.阻止含apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分

6、子（蛋白聚糖等）的相互作用四、滞留-反应学说与干预靶点（二）采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病变区）方式阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶涉及白细胞募集和粘附的细胞因子3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除四、滞留-反应学说与干预靶点（三）升高HDL-CCETP抑制剂torcetrabit治疗性的生活方式改变改善HDL功能促进胆固醇逆转运冠心病防治总过程上游:冠状动脉粥样硬化（1）防止病变发生或进展中游：狭窄、痉挛、血栓形成（2）缓解症状或防止事件中游：心肌缺血、缺氧下游:冠心病(AM

7、I、猝死）（3）防范与减轻事件后果下游：AMI复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情（1）防止病变发生或进展AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效（ASTEROID试验）507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10

8、病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中