新型调脂药物的研究现状与展望

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1、新型调脂药物的研究现状与展望解放军总医院叶平，王凡血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。大量流行病学资料以及大规模临床试验结杲已充分显示，纠正血脂异常有利于防治缺血性心血管疾病。冃前己经使用的调脂药物的治疗靶点包括：①降低总胆固醇和(或)低密度脂蛋门胆固醇(LDL-C)水平：抑制细胞内胆固醇合成——HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；抑制肠道内胆固醇吸收胆酸螯合剂，依折麦布(ezetimibe)；改变LDL的结构和代谢——普罗布考。②降低

2、「油三酯(TG)水平：抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLD

3、L-C)合成——烟酸类、贝特类；增加脂蛋白脂酶活性——贝特类、烟酸；抑制肝脏合成TG：n-3多不饱合脂肪酸。③升高高密度脂蛋门胆.固醇(HDL-C)水平：贝特类、烟酸类。此外，科学家们还在不断探索新的调脂药物，为全面防治动脉粥样硬化性疾病提供更多选择。降低胆固醇新药的尝试流行病学资料显示，总胆固醇和LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素。大量循证医学证据表明，他汀类药物降低LDL-C水平可显著降低心血管事件、心血管死亡和总死亡率，已成为冃前广泛使用的抗动脉粥样硬化药物。胆固醇吸收抑制剂依折麦

4、布已在国外上市，与他汀类药物合用显著抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收，进一步显著降低LDL-C水平，提高患者LDL-C的达标率。乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)主要存在于人和哺乳动物的小肠、肝脏、动脉血管壁。ACAT可催化胆固醇转化为胆固醇酯，参与肝脏屮脂蛋白装配和维持细胞内胆固醇代谢平衡。抑制ACAT可抑制食物中胆固醇的吸收和肝脏中脂蛋白的合成，增加胆固醇分解及胆汁排泄，从而降低总胆固醇和LDL-C水平。ACAT抑制剂pacitimibe曾被期待能调整血脂，发挥抗动脉脚样硬化作用。20

5、06年《新英格一兰医学朵志》发表了一项随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究，采用血管内超声(TVUS)观察pacitimibe对冠脉病变的影响。入选408例冠脉造影证实的冠心病患者，在正规二级预防治疗的基础上(包括他汀)分别接受pacitimibelOOmg/d及安慰剂治疗18个月,用IVUS观察pacitimibe对冠脉病变的影响。结果表明，pacitimibe治疗未能延缓冠脉粥样硕化病变进展，甚至述有不良影响。Pacitimibc治疗组心血管事件发生率与安慰剂组相比无显著差异（P二0.53）。因

6、此,pacitimibe未能获准上市。Gemcabene是一种新的能够降低TG和LDL-C,轻度升高HDL-C的调脂约物。对高I「油三酯血症患者的临床观察显示，小剂量gemcabeneC150mg/d）可使HDL-C升高16.7%,增大剂量，对I1DL-C的升高作用降至5%,但可使LDL-C显著降低。进一步研究显示，gemcabene与小剂量他汀合用可改善LDI厂C的降低幅度，但与大剂量他汀合用对LDL-C水平的改善无进一步影响，不能与现已使用的胆固醇吸收抑制剂依折麦布相比。该药未获准进入进一步临床

7、研究。Policosanol是从片蔗屮提取的具有调脂作用的药物，在古巴人群屮具有降低总胆固醇和LDL-C的作用。但缺乏在不同种族中对其疗效和安全性的观察研究。Berthold等报道了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，观察policosanol在不同种族中的调脂作用。143例高胆固醇血症或混合型高脂血症患者分别接受10、20、40、60mg/dpolicosanol或安慰剂治疗12周,与安慰剂组比较,policosanol组的总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C或Lp（a）无显著变化（

8、P>0.05）,因此该药未获准在临床推广使用。对影响IIDL-C新药的探索血浆中HDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病危险独立负相关，HDL-C水平低是冠心病的预测因素。降低动脉粥样硬化性心血管疾病的危险，升高HDL-C水平是未来新药开发的另一个潜在靶标。影响HDL-C主要涉及3个方面：提高HDL-C水平、改善HDL功能和促进胆固醇逆向转运。一、提高血浆HDL-C水平胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆向转运过程中的关键酶之一。在CETP介导下,H叽中的胆固醇酯与LDL和VLDL的TG相互

9、交换，调节血浆HDL水平、组成和颗粒大小，提高血浆HDL-C水平。鉴于CETP缺陷可提高HDL-C水平，研发CETP抑制剂给人们带來了新的希望。Torcetrapib是CETP抑制剂的代表药物,可提高HDL-C水平，研究发现,在CETP基因缺陷人群中，HDL-C水平较高者冠心病风险较低。小样本临床试验也表明，torcetrapib升HDL-C和降LDL-C的作用较阿托伐他汀分别强50%〜60%和15%~20%。但torcetrapib在临床上可否抑制动脉粥样硬化的发生