新型的抗凝药物的研究展望

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1、新型抗凝药物研究展望首都医科大学附属北京同仁医院作者：史旭波　胡大一关键词：抗凝药物抗凝机制抗凝治疗对血液凝固的潜在分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步、吸血生物中抗凝蛋白质的分离和鉴定，以及以结构为基础药物设计的进展，已经加速了新药发现的步伐。凭着这些进步，我们现在有一连串的以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶标的新抗凝剂。在新的药物靶标被识别和有力的抑制剂被开发的同时，需要良好设计的临床试验来验证这些靶标的有效性。为进行初步评价，这些新抗凝剂中的许多药物均作为血栓预防的措施，在高危整形外科患者中接受了检验。选择这一试验途径是因为，

2、尽管采用当前公认的血栓预防方法，在这一患者群中经静脉造影证实的深静脉血栓形成（DVT）发生率仍然很高，并且人们普遍接受把静脉造影所证实的DVT作为静脉血栓栓塞症的替代终点。因此，抗栓的有效性可以在数量相对较少的人群中得以证实。相反，要证实某种抗栓药物在急性冠状动脉综合征中的有效性，则需要大得多的样本量。结果，对动脉系统适应症的研究常常滞后，直到这些药物预防和治疗静脉系统血栓栓塞症的作用得到证实。一、凝血启动的抑制剂以因子Ⅶa/组织因子复合物为靶标的药物抑制凝血反应的启动。已达到Ⅱ期临床试验的此类药物包括重组组织因子途径抑制物（TFPI）、重组

3、线虫类抗凝肽（NAPc2）和活性位点被阻断的因子Ⅶa（因子Ⅶai）。重组TFPI(tifacogin)已经在脓毒败血症患者中得到评价，结果并不十分理想。NAPc2是一种由85个氨基酸组成的多肽，可与因子Ⅹ或因子Ⅹa上的非催化位点结合。一旦与因子Ⅹa结合，NAPc2/因子Ⅹa复合物即抑制与组织因子结合的因子Ⅶa。由于NAPc2与因子Ⅹ的结合具有高亲和力，皮下注射后其半衰期长达50小时。一项Ⅱ期临床试验显示，NAPc2预防静脉血栓的有效性和安全性与低分子肝素相似，但是需要大型随机临床试验进一步证实上述结果。因子Ⅶai同因子Ⅶa竞争性地结合组织因子

4、，通过减少因子Ⅶa/组织因子复合物的形成，抑制凝血反应的启动。但初步的临床研究结果令人失望，对因子Ⅶai未进行进一步开发。二、凝血瀑布放大的抑制剂阻断因子Ⅸa、因子Ⅹa或它们各自的辅因子Ⅷa和Ⅴa的药物，可抑制凝血瀑布的放大。因子Ⅸa抑制剂尚未进入Ⅱ期临床试验。新的因子Ⅹa抑制剂包括直接或间接阻断因子Ⅹa的药物。间接抑制剂通过加快AT对因子Ⅹa的抑制而起作用。相反，直接因子Ⅹa抑制剂直接结合因子Ⅹa的活性位点，从而直接阻断它与底物的相互作用。与肝素/AT复合物不同，直接因子Ⅹa抑制剂不仅抑制游离的因子Ⅹa，而且也灭活与血小板结合的因子Ⅹa。这

5、种特性可能赋予这些药物一种优势而优于间接因子Ⅹa抑制剂。磺达肝素（fondaparinux）和idraparinux是两种新的肠道外间接因子Ⅹa抑制剂。磺达肝素能够与AT结合加速AT灭活因子Ⅹa的速度，具有较强的抑制Ⅹa因子的能力。但磺达肝素分子链太短而不能桥连AT和IIa因子，故对IIa因子无抑制作用。在血浆中没有监测到磺达肝素与其他血浆蛋白的结合。因皮下注射后具有极好的生物利用度，而且半衰期大约为17小时，故磺达肝素可以每日1次皮下给药。该药以原型从尿中排泄，肾功能不全的患者需要调整剂量。磺达肝素由于分子量较小不与血小板4因子（PF4）结

6、合，故理论上讲使用磺达肝素不可能发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），但已有一例个案报道HIT可能与应用磺达肝素有关，应引起临床医师的注意。磺达肝素也不能与肝素的中和剂硫酸鱼精蛋白相互作用，如果使用磺达肝素发生不能控制的出血，应用鱼精蛋白中和磺达肝素效果不佳，一种促凝剂如重组因子Ⅶa可能有效。然而目前大部分医院都没有重组因子Ⅶa，而且该药昂贵，并能导致血栓并发症。Idraparinux是磺达肝素的衍生物，与AT极高的亲和力使得它的血浆半衰期长达130小时，与AT的半衰期相似。因半衰期长，idraparinux可每周皮下给药1次。在一项Ⅱ期试验

7、中，在659位近端DVT患者的治疗中，idraparinux与华法林作了比较。在依诺肝素初步治疗5至7天后，患者随机接受每周1次的不同剂量皮下idraparinux（2.5、5.0、7.5或10mg）或华法林治疗12周。主要终点事件在idraparinux不同剂量组均相似，与华法林组也无差异。接受Idraparinux的患者，严重出血与剂量之间有明显关系，接受5mg和10mg剂量的患者出血事件的发生率均较高。接受最小剂量2.5mg的患者，出血发生率低于随机接受华法林的患者（p=0.029）。根据这些结果，idraparinux每周1次2.5m

8、g的剂量已用于Ⅲ期临床试验。Apixaban与Rivaroxaban是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖AT，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的