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1、第25卷第3期中国药物化学杂志Vol.25No.3p.2412015年6月总125期ChineseJournalofMedicinalChemistryJun.2015Sum125文章编号:1005-0108(2015)03-0241-03DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.03.015卡格列净合成路线图解*陈洁(CHENJie),汪武卫(WANGWu-wei)(江苏正大清江制药有限公司,江苏淮安223005)中图分类号:R914文献标志码:A卡格列净(canagliflozin,1)化学名称为(1S)-束后,保持反应温度,反应液不经处理
2、,向其中滴1,5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲加甲磺酸和甲醇,慢慢升至室温搅拌后得到脱保基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇,是由田边三菱公护的化合物6(该步反应的收率为91.3%,产物纯司和强生公司共同研制开发,于2013年3月29度为88.5%);化合物6经三乙基硅烷(Et3SiH)或日经美国FDA批准上市,是FDA批准的首个钠三异丙基硅烷(TIPS)和三氟化硼乙醚还原得到卡葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,该药于格列净(1),该步收率为56.7%,产物纯度为[1,2,4]2013年11月25日获欧盟委员会(EC)批准,用99.5%。于治
3、疗成年人2型糖尿病。卡格列净通过抑制也可采用2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯SGLT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进基)甲基]噻吩(7)代替化合物4进行缩合,化合[1-3]入血液而随尿液排出,从而降低血糖浓度。物7于-40℃,在正丁基锂作用下,或者在0℃卡格列净的结构主要是由糖基和芳香疏水性经异丙基氯化镁-氯化锂处理得到活性的有机金侧链两部分组成,根据不同的合成策略,卡格列净属镁格氏试剂中间体,相对于正丁基锂,采用异丙的合成主要有两种方式,一种是侧链和保护的葡基氯化镁-氯化锂缩合的条件要温和得多,经金属糖酸内酯经缩合偶联得到产物,其中,侧链为2-活化后的活
4、性中间体再与化合物3缩合,也可以[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩或得到化合物5,化合物5采用和上述类似的处理2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩;方法,可得到卡格列净。另一种方式是先制备带有糖苷键的中间体,再与B法:以葡萄糖酸内酯(2)为原料,与醋酸酐相应的氯代不饱和醛缩合,构建侧链上的噻吩环反应得到关键中间体2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡得到卡格列净。萄糖酸内酯(8);在-5~0℃,化合物8和经过本文根据起始原料及使用的关键中间体的不仲丁基氯化镁-氯化锂作用的化合物7反应得到同,综述了卡格列净的合成路线,A、B、C法属
5、于缩合中间体9;中间体9经三乙基硅烷和三氟化第一种方式,D、E法属于第二种方式,具体合成硼乙醚还原得到去羟基的中间体10(该反应的还路线见图1。原剂也可用三氯化铝和四甲基二氢硅氧醚);中A法:以葡萄糖酸内酯(2)为起始原料,在N-间体10在氢氧化锂或者甲醇钠存在下脱乙酰保[5-7]甲基吗啉(NMM)催化下,在四氢呋喃中与三甲护基得到卡格列净。基氯硅烷反应,得到关键中间体2,3,4,6-四-O-三C法:首先以化合物11为原料,与特戊酰氯甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(3);2-[(5-溴-2-甲基反应得到1,2,3,4,6-五-O-特戊酰基吡喃葡萄糖苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)
6、噻吩(4)在-78℃经12;12经氢溴酸乙酸溶液溴化得到关键中间体正丁基锂处理后与化合物3缩合得到化合物52,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(缩合反应温度控制在-67~-70℃);反应结(13)。再以化合物7为起始物,与正丁基锂作用收稿日期:2014-10-31作者简介:陈洁(1979-),女(汉族),安徽淮北人,博士,从事药物合成研究;*通讯作者:汪武卫(1983-),男(汉族),安徽桐城人,博士,主要从事药物化学及有机合成研究,Tel:(0517)86283336,E-mail:wwwang2011@163.com。242中国药物化学杂志第25卷第3期
7、陈洁等:卡格列净合成路线图解243生成锂化合物14;14与二溴化锌和溴化锂发生coveryofcanagliflozin,anovelC-glucosidewith金属交换得到活泼锌化合物15;15与中间体13thiophenering,assodium-dependentglucosecotrans-porter2inhibitorforthetreatmentoftype2diabetes作用,高选择性的得到β异构体16(该步收率为mellitus[J].JMedChem,2010,53(17):6
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