内质网应激与自噬信号通路研究进展

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1、蚌埠医学院学报2014年5月第39卷第5期687［文章编号］1000-2200(2014)05-0687-04·综述·内质网应激与自噬信号通路研究进展1，222宋乐乐综述，刘浩，蒋琛琛审校［关键词］未折叠蛋白反应;内质网应激;自噬;肿瘤治疗;综述［中国图书资料分类法分类号］Ｒ73［文献标志码］A真核细胞通过凋亡途径以应对内质网中未折叠蛋白的XBP1能增强分子伴侣蛋白GＲP78等的转录活性。(2)［1］累积。目前，有数据证明内质网应激也是自噬的诱导因ATF6:内质网应激时，内质网腔内的未折叠蛋白能使GＲP

2、78素，真核细胞循环利用大分子和细胞器，自噬平衡内质网应和ATF6分离，ATF6以囊泡转移的方式从内质网膜转移到高［2］［5］激诱导的内质网膨胀，促使细胞存活。自噬在维持细胞存尔基体，在高尔基体内切割。ATF6能激活内质网应激元活及内稳态方面起着重要作用，并参与多种生理及病理过件基因启动子区域，这些基因激活分子伴侣、折叠酶和程。在此，我们将内质网应激与自噬信号通路及与肿瘤和肿C/EBP同源蛋白(CHOP)的转录，同时活化的ATF6的N端瘤治疗的研究进展作一综述，以期为临床开发提供参考。也能激活XBP1和

3、其他UPＲ靶基因的转录。(3)PEＲK:非应激时，二聚体位点被GＲP78遮盖，N末端位于内质网腔，1内质网应激反应(EＲS)与凋亡C末端位于细胞质中，C端有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，但是1．1EＲS与未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，无核酸内切酶活性。应激时，GＲP78与PEＲK解离，PEＲK形UPＲ)一旦内环境稳态破坏，蛋白质就无法进行正确折叠，成寡聚体且发生自身磷酸化而被激活，活化的PEＲK能特异2+包括缺乏分子伴侣或细胞能量，以及Ca缺乏，氧化还原环境性的磷酸化eIF2

4、α的51位丝氨酸，磷酸化的eIF2α失去启动［1］破坏，蛋白质变异和二硫键减少。真核生物细胞通过一系列蛋白质翻译的能力，使蛋白翻译水平下降，下调细胞内蛋白［2－4］适应途径对内质网功能紊乱作出快速反应，称之为EＲS。合成的整体水平。EＲS可通过增强内质网折叠和加工蛋白的能力，再通过1．2EＲS与凋亡EＲS的作用是恢复内质网的内稳态，因减少内质网内新蛋白的合成以减轻细胞的负担。这些反应此EＲS对细胞起保护作用。但是，当应激过强或持久时内质通过3条主要通路完成:(1)UPＲ，依赖转录诱导的内质网腔网功能紊乱

5、不能得以恢复，UPＲ的适应性反应不能控制内质内分子伴侣蛋白和其他成分的分泌器官来增强多肽蛋白质网应激，细胞就会进入到凋亡途径。为了应对EＲS，线粒体的折叠和加工能力。(2)依赖于蛋白酶体的内质网相关降解凋亡途径和非线粒体凋亡途径都会被触发。内质网可能是途径的活化以清除内质网合成的蛋白。(3)通过控制蛋白质凋亡信号产生和整合引发凋亡反应的地方。凋亡信号通过翻译以调节多肽转运进入内质网。一般情况下，以上一系列多种机制在内质网内产生，包括诱导前凋亡转录因子CHOP反应能够成功恢复内质网的内稳态。但是持久或过强

6、的(依赖于PEＲK/eIF2α);剪切和活化前Caspase-12;IＲE1α介EＲS也会引发程序性细胞凋亡。导的活化凋亡信号调控激酶(ASK1)-C端氨基酸激酶应激状态时，UPＲ可激活3种转录因子:肌醇酶(JNK);Bak/Bax调控Ca2+从内质网中释放。(IＲE1)、Ⅰ型内质网跨膜蛋白激酶(PEＲK)和活化转录因子1．2．1CHOP通路PEＲK、ATF6以及IＲE1都能诱导6(ATF6)。(1)IＲE1:内质网应激使IＲE1腔内结构域与葡CHOP的转录，正常情况下，CHOP主要存在于细胞质中，含萄

7、糖调节蛋白78(GＲP78/BIP)解离，导致IＲE1位于内质网量很低。当细胞处于应激状态时，CHOP的表达量大大增加腔的结构域发生二聚化，激活胞质区的蛋白激酶域，进而发［6－7］并聚集在细胞核内。CHOP能激活GADD34、EＲO1和死生自身磷酸化，ＲNA酶活性被激活，能特异性地剪接X－盒［8－9］亡受体DＲ5等凋亡反应蛋白。CHOP还能调节其他基因结合蛋白1(XBP1)mＲNA，剪接后的XBP1mＲNA编码的的转录，比如Bcl-2家族蛋白。CHOP基因敲除细胞对EＲS［10］诱导的凋亡抵抗。［收稿日

8、期］2012-09-03［1］1．2．2Caspase-12的活化实验发现Caspase-12缺陷鼠［基金项目］国家自然科学基金资助项目(81000992，81072207);安能抵抗内质网应激引起的凋亡，而其他死亡刺激仍可促使细徽省高校省级自然科学研究重点项目(KJ2012A202);安徽省自然科学基金资助项目(090413135);胞凋亡，这说明Caspase-12与内质网应激介导凋亡的机制有［作者单位］1．蚌埠医学院第一附属医院药剂科