自噬和内质网应激在大鼠脑缺血预适应中的作用和药物干预

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1、白噬和内质网应激在大鼠脑缺血预适应中的作用和药物干预缩略词3．／VIAADHDPDCCAECAICA1．C．V口CPFIpMCAOLC3CAMHSPsrap，ITC缩略词3-methyladenineAlzheimer’SdiseaseHuntington’SdiseaseParkinson’sdiseaseexternalcarotidarteryinternalcarotidarteryIntracerebroventricularinjectionIschemicpreconditioningpemlanentf

2、ocalischemiapermanentmiddlecerebralarteryocclusionmicrotubule-associatedprotein1Alightchain3chaperone—mediatedautophagyheatshockprotein2,3，5-triphenyltetrazoliumchloride67苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果·除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他

3、个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。研究生签名：．盈蝉．日期：竺2：』?学位论文使用授权声明苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文夕卜，允许论文被查阅和借阅，可以公布

4、(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权苏州大学学位办办理。研究生签名：．丝边日期：．鲨2：』：．型导师签名：趋兰羔日‘期：丝!孚；{：主9自噬和内质网应激在大鼠脑缺血预适应中的作用和药物干预前言．土上—J一月lJ吾一、本课题研究的理论基础及国内外研究现状1缺血预适应对缺血性脑中风的保护作用脑中风又称脑卒中或脑血管意外，是一组以脑部缺血或出血性损伤为主要临床表现的疾病，主要分为出血性脑中风(脑出血及蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞及脑血栓形成)两大类，其中以缺血性脑中风最为常见。该病发病急、病

5、死率高，是世界上最主要的致死性疾病之一。据统计，我国每年新发完全性脑中风120．150万人，死亡80．100万人，存活者中约75％致残，5年复发率高达41％；而美国每年亦有50万人发病，其中15万人死亡fl】。中风的死亡率和年龄呈正相关，目前我国已进入老龄化社会，其发病率及对国人的影响有进一步增加的趋势，因此研究脑中风尤其是缺血性脑中风的病理机制及治疗防护具有重大意义。缺血预适应(ischemicpreconditioning，IPC)是指组织一次或多次短暂缺血再灌注后，该组织对以后较长时间的缺血损伤能够产生显著耐受性

6、，表现为组织细胞死亡明显减少，梗塞范围缩小，器官功能障碍减轻。1987年Tomida在心脏首先观察到缺血预适应现象，随后研究者陆续在脑、骨骼肌、肝、肾和小肠等器官中发现了类似的现象。脑缺血预适应的神经保护作用一经发现，立即引起广泛关注，研究人员深入研究缺血预适应中神经递质、受体、基因及蛋白变化，试图揭示缺血预适应的发生机制，取得了一些进展，但是迄今为止缺血预适应的机制尚未完全阐明【2】。2自噬在脑缺血预适应中的可能作用真核细胞蛋白质降解主要有两条途径：泛素一蛋白酶体途径和自噬溶酶体途径，相对于主要降解短半衰期蛋白质的泛

7、素一蛋白酶体系统，细胞的自噬被认为是参与绝大多数长半衰期蛋白质的降解【3一。在形态学上，将发生自噬的细胞胞浆中出现大量游离的膜性结构，称为前自噬泡。前自噬泡逐渐发展，成为由双层膜结构形成的空泡，其中包裹着变性坏死的细胞器和部分细胞浆，这种双层膜被称为自噬小体。自噬体双层膜的起源尚不清楚，有人认为其来源于粗面内质网，也有观点认为来源于晚期高尔基体及其膜囊泡体，也有可能是重新合成的。自噬泡的外膜与溶酶体膜融合，内膜及其包裹的物质进入溶酶体腔，被溶酶体中的酶水自噬和内质网应激在大鼠脑缺血预适应中的作用和药物干预前言解【5】。

8、此过程使进入溶酶体中的物质分解为其组成成分(如蛋白质分解为氨基酸，核酸分解为核苷酸)，并被细胞再利用，这种吞噬了细胞内成分的溶酶体被称为自噬溶酶体。尽管在进化过程中，底物运送到溶酶体的机制发生了变化，自噬本身却是一个进化保守的过程。与其他蛋白水解系统相似，溶酶体参与了细胞内组成成分的持续性转运和翻新(尤其是长半衰期蛋白质的分解和再