抑制自噬对骨髓瘤细胞药物干预敏感性及deptor在调节自噬和凋亡中作用的实验研究

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1、分类号：R733.6学校代码：10392学科专业代码：100201学号：1101003002福建医科大学博士研究生毕业论文抑制自噬对骨髓瘤细胞药物干预敏感性及DEPTOR在调节自噬和凋亡中作用的实验研究TheeffectsofautophagyinhibitiononthedrugsensitivityandDEPTORgeneontheautophagyandapoptosisinhumanmultiplemyelomaRPMI-8226cells学位类型：医学博士学位所在学院：第一临床医学院研究生

2、：张浩然学科、专业：内科学导师：陈君敏教授研究起止日期：2010年10月至2013年2月答辩日期：2013年6月5日二○一三年六月01目录中文摘要………………………………………………………………………………4英文摘要………………………………………………………………………………7前言…………………………………………………………………………………11第一部分抑制细胞的自噬对化疗药物的抗骨髓瘤活性的影响…………………19研究背景…………………………………………………………………………19材料和方法……………

3、…………………………………………………………19结果………………………………………………………………………………24讨论………………………………………………………………………………28参考文献…………………………………………………………………………30第二部分靶向人多发性骨髓瘤DEPTOR基因的shRNA慢病毒载体的构建及鉴定……………………………………………………………………………………33研究背景…………………………………………………………………………33材料和方法…………………………………………

4、……………………………34结果………………………………………………………………………………40讨论………………………………………………………………………………47参考文献…………………………………………………………………………48第三部分沉默DEPTOR基因对人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞增殖、凋亡和自噬的影响……………………………………………………………………………51研究背景…………………………………………………………………………51材料和方法………………………………………………………………

5、………51结果………………………………………………………………………………54讨论………………………………………………………………………………60参考文献…………………………………………………………………………63第四部分DEPTORshRNA与抗瘤药物联合对RPMI-8226细胞增殖和凋亡的作用……………………………………………………………………………………66研究背景…………………………………………………………………………66材料和方法………………………………………………………………………662结

6、果………………………………………………………………………………69讨论………………………………………………………………………………80参考文献…………………………………………………………………………83全文结论……………………………………………………………………………88综述…………………………………………………………………………………89主要英文缩写及中英文对照表……………………………………………………106致谢…………………………………………………………………………………1073抑制自噬对骨髓瘤细

7、胞药物干预敏感性及DEPTOR在调节自噬和凋亡中作用的实验研究中文摘要DEPTOR是和mTOR相互作用的蛋白其起着抑制mTOR复合物1（mTORC1）、活化mTOR复合物2（mTORC2）的作用。研究显示在大多数肿瘤上DEPTOR的表达水平呈低表达，但同时发现在骨髓瘤细胞系如人骨髓瘤细胞株RPMI-8226中为高表达，并且DEPTOR具有调节磷脂酰肌醇3-激酶PI3K/蛋白激酶B(Akt)信号通路的作用。而PI3K/Akt的活性状态对骨髓瘤细胞的生存是重要的，并且PI3K/Akt信号通路和细胞增殖、分

8、化及凋亡有关，此通路的下游包括caspase-3和caspase-9等。另一方面有研究报道mTORC1和PI3K/Akt有阻断自噬的作用。并且自噬和凋亡的关系在近十多年里被广泛研究和关注。另外有些研究显示阻断自噬可诱导凋亡。因此本研究试图明确DEPTOR在自噬方面存在的作用。并且我们推测干扰DEPTOR基因也许对多发性骨髓瘤的治疗具有重要的意义。本研究旨在探讨DEPTOR在增殖、凋亡和自噬中的作用并试阐明DEPTOR在增强骨髓瘤化疗敏感性方面的机制。第一