王连生调脂与抗动脉粥样硬化药

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1、调血脂药和抗动脉粥样硬化药王连生临床药理研究所动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）动脉粥样硬化可诱发心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞甚至是猝死。心脑血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理学基础。预防心脑血管病先防动脉粥样硬化中老年人常见病40-49岁AS的检出率为58.36%,并随年龄而增加。抗动脉粥样硬化的意义动脉粥样硬化历程：多阶段发展高血脂、高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生脂质粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的

2、发病机制】调血脂药和抗动脉粥样硬化药调血脂药HMG-CoA：他汀类药苯氧芳酸类：贝特类药胆汁酸螯合剂类：考来烯胺，考来替泊烟酸类：烟酸，阿昔莫司，烟酸肌醇脂抗氧化剂普罗布考，维生素E多烯脂肪酸亚油酸，多烯康调脂，保护内皮，抗炎,抗血栓，等黏多糖和多糖类：肝素，酸性糖脂调血脂药和抗动脉粥样硬化药一、构成身体的脂质基本结构亲水性主要生理功能脂肪磷脂胆固醇疏水头部亲水尾部疏水亲水部分和疏水部分储能、维持体温恒定、构成生物膜的主要成分动物细胞膜的重要成分、合成部分激素和维生素的原料R3H2C血脂载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现

3、已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。甘油三酯种类功能乳糜微粒极低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白转运外源性甘油三酯转运内源性甘油三酯携带胆固醇运送到全身组织吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏外源性CM代谢（+）加入肝Ch库A-ⅠC-Ⅱ形成HDLCh↑R缺陷VLDL生成↑复合性高脂蛋白血症（Ⅱb）结构变异R异常家族性高Ch血症（Ⅱa）家族性

4、高脂蛋白a血症变异LDL的代谢VLDL的代谢VLDL肝内TGVLDL肝外LPLIDLFAA储存脂肪心肌、骨骼肌氧化50%带入肝cell＋R50%HTGLLDLHDLapoC磷酯Ch高脂蛋白血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血症，易致AS，诊断冠心病最佳指标HDLLDL、sLDLVLDL、IDL>30nm20–22nm强效的致炎物质9–15nm

5、强效的抗炎物质apoA-IapoA-IIapoBAS实质是一种慢性炎症反应。apoB浓度高于正常为AS危险因子HDL、apoA浓度低于正常，也为AS危险因子。高脂血症防治原则：控制饮食、适当运动、服用降脂药一、羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)抑制剂代表药：洛伐他汀：Lovastatin，美降脂辛伐他汀：Simvastatin，舒降之普伐他汀：Pravastatin，普拉固小肠小肠细胞肝脏血管食物中胆固醇的吸收300~500mg胆固醇自身合成胆固醇血液中胆固醇的来源自身合成胆固醇外源性内源性高密度脂蛋白组织细胞肝脏血管利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等胆固醇血

6、液中胆固醇的去路胆固醇被加工成胆汁酸排出体外低密度脂蛋白注意：年龄↑→LDLR合成↓→血内LDL-C↑老年人易发生高胆固醇血症某些激素(雌激素/甲状腺激素)→LDLR↑有利于胆固醇水平降低肝内FreeCh升高LDLR合成↓经HMG-CoA还原酶合成Ch↓维持血内胆固醇水平Ch清除↓乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇胆固醇合成HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL、TC及VLDL大剂量降低TG，升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂甲羟戊酸洛伐他汀（lovast

7、atin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）【药理作用】【体内过程】普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清除。能选择性抑制肝脏Ch合成，疗效稳定安全辛伐他汀：吸收好，首过消除。t1/2长达15.6h，不良反应：肌病，横纹肌溶解症洛伐他汀：吸收30%，’95%血浆蛋白结合，经P450代谢。主要分布于肝脏，83%经由胆汁排出【体内过程】普伐他汀：吸收迅速。具有显著的肝脏首过清除。能选择性抑制肝脏Ch合成，疗效稳定安全辛伐他汀：吸收好，首过消除。t1/2长达15.6h，不良反应：肌病，横纹肌溶解症洛伐他汀：吸