ObesityReviews-肠促胰素系统在肥胖和糖尿病中的基础知识-减轻

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1、ObesityReviews-肠促胰素系统在肥胖和糖尿病中的基础知识-减轻体重的新型治疗策略及其它多效性2016-08-23脂肪组织炎症与胰岛素抵抗和糖尿病进展相关，而DPP-4酶参与了脂肪组织炎症，因此在肥胖相关的并发症中，DPP-4酶被认为是一个共同的致病机制。本综述综合了关于肥胖发病机理的新观点，阐述了GLP-1和DPP-4酶在肥胖与炎症之间复杂的相互作用中(譬如糖尿病)所扮演的角色。同时也为理解在肥胖和糖尿病患者中采用基于肠促胰素的治疗策略所带来的减重及其它潜在获益提供了基础。肠促胰素生物学GLP-1(7-36)和GIP(1-42)分泌进入

2、血液循环后仅仅数分钟(t1/2≈2min)就会被DPP-4酶(也称为腺苷脱氨酶复合蛋白2或CD26)快速裂解和灭活。二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种多功能蛋白，在体内以两种分子形式存在，即在血液循环中的可溶形式和细胞膜表面的锚定形式。可溶形式的DPP-4或者来源于经蛋白酶催化的细胞膜表面DPP-4的脱落，如单核细胞、内皮细胞、肾脏细胞以及脂肪细胞，或者是通过囊泡，以外泌体、微泡和凋亡小体的形式释放到血液循环中。膜锚定形式的DPP-4通常作为表面受体，且在肾脏、T淋巴细胞和内皮细胞高度表达，但是也见于多种其他细胞类型和组织–如胰腺、胃肠道

3、、肝、心脏、脑和造血系统。图1二肽基肽酶-4(DPP-4)在体内的两种存在形式：可溶形式和细胞膜表面的锚定形式引自EndocrRev.2014Dec;35(6):992-1019.两种形式的DPP-4都具有肽酶活性，可裂解多种其他底物，包括多种趋化因子、生长因子和调节肽，例如基质细胞衍生因子(SDF)-1、神经肽Y(NPY)、肽YY(PYY)和底物P。DPP-4介导的裂解可使底物灭活或修饰，经修饰后的产物可具有不同的生物学性质。除了肽酶活性之外，DPP-4还具有非催化功能，即可与多种配体之间具有相互作用，这些配体包括腺苷脱氨酶(ADA)、小窝蛋白-

4、1、C-X-C趋化因子受体4(CXCR4)和胶原蛋白。腺苷是一种ATP代谢物，通常在炎症、缺血或感染时从细胞中游离出来，可显著抑制免疫细胞，其中包括T细胞。腺苷脱氨酶(ADA)可降解腺苷，从而允许T细胞活化和增殖，如在脂肪组织中。另一方面，与其它配体(例如胶原蛋白和纤连蛋白)之间的相互作用可调节细胞粘附和迁移行为。图2DPP-4的肽酶作用(肠促胰素轴)和非催化作用对心血管系统的效应引自ZhongJ,etal.CircRes.2015Apr10;116(8):1491-504.肥胖的T2DM患者中肠促胰素作用缺陷DPP-4可能在T2DM的发病中也扮演

5、重要角色。尽管不同研究结果之间存在矛盾，但一些研究显示在糖尿病动物模型和糖尿病患者中DDP-4蛋白质水平和活性升高。更具体一些，Mannucci等的研究显示DPP-4酶活性的升高与T2DM患者血糖控制不佳显著相关。其中一个可能的解释是高血糖诱发细胞毒性，从而导致DPP-4从内皮细胞膜表面脱落进入血液循环，反过来又进一步加剧血糖升高。由于T2DM中存在GLP-1动力学紊乱(即生成减少和降解增多)，因此以逆转该现象为靶点的治疗策略可改善血糖控制。目前已经有两类很有前景的药物针对该靶点：GLP-1类似物(或GLP-1受体激动剂)和DPP-4酶抑制剂。另外

6、，这两类药物被认为具有直接的β细胞保护作用。两类药物的有效性和安全性已经在多项临床研究中得到证实(综述)。除此之外，胰腺以外的其它器官内DPP-4活性似乎也升高，可能是由于内皮功能异常所导致，而内皮功能障碍是微血管和大血管并发症发病机制中的一个重要事件。有研究显示1型糖尿病患者静脉输注GLP-1，可改善炎症、氧化应激和内皮功能障碍。考虑到有研究显示肠促胰素类似物对心血管代谢风险因素(如血脂和BP)具有有益的调节作用，有基于此，我们研究小组证明了DPP-4抑制剂西格列汀在1型和2型糖尿病啮齿类动物模型的多个组织内均显示有获益，这些组织包括肾脏和视网膜

7、，这些研究结果也推广到了临床研究。总体而言，目前公认临床上应用GLP-1类似物和DPP-4i可改善糖尿病患者的治疗。肥胖个体中的肠促胰素和炎症图3肥胖个体中，DPP-4在脂肪形成介导的炎症中扮演了一定角色引自JoãoAL,etal.ObesRev.2016Jul;17(7):553-72.doi:10.1111/obr.12421.图3显示，肥胖情况下脂肪蓄积后发生的脂肪细胞体积扩增可导致免疫细胞浸润(巨噬细胞和T细胞)。由促炎性CD4+T细胞亚群(Th1和Th17)引起的M1/M2比值升高，由此诱发脂肪组织除了产生瘦素之外还产生促炎性细胞因子，如

8、IL-6、TNF-α和PAI-1，由此导致脂联素生成减少。上述过程中同时伴有抗炎性Th2和Treg细胞亚群数量的减少。由此