肠黏膜屏障功能的损伤与修复

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Practice第瑚·2295··综述·肠黏膜屏障功能的损伤与修复侯维，孟庆华【摘要】肠黏膜的一个关键作用是形成一个分隔间质与肠内容物的屏障。单层肠上皮细胞是宿主与外环境之间动态的分界面。肠道除了包含人体最大的体表面积外，肠黏膜还持续暴露于大量微生物、食物抗原和毒素之中。它必须容纳共生茵群，通过控制炎症反应、识别潜在有害病原体的危险信号来维持黏膜动态平衡。因此，充分理解肠黏膜屏障在健康和疾病状态下的结构和功能将有助于我们在临床急、慢性疾病治疗中发展新思路。本文就肠黏膜屏障功能的损伤与修复研究进展进行综述。【关键词】肠黏膜；屏障功能；再灌注损伤；细胞膜通透性；肠道营养【中图分类号】R574【文献标识码】A【文章编号】1007—9572(2010)7B一2295—03InjuryofIntestinalMueosalBarrierFunctionandItsRestitutionHOUWei，MENGQing—hua．SeriousIllnessMedicineIn—patientArea，BeringYouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Being100069，China【Abstract】Acriticalfunctionoftheintestinalmucosaistoformabarrierthatseparatesintestinalcontentsfromthein—terstitium．Thesinglelayerofintestina1epithelialcellsservesasadynamicinterfacebetweenthehostandextemalenvironment．Inadditiontointestinaltractcomprisingthelargestsurfaceareaofthebody，theintestinalmucosaisconstantlyexposedtoavastarrayofmicrobes，foodantigens，andtoxins．Itmustaccommodatethesymbioticbacteriaandmaintainmucosaldynamicequilib·riumbycontrollinginflammatoryresponse，indentifyingdangersignalsofpotentialharmfulpathogens．Therefore，abetterunder—standingoftheintestinalmucosabarrierstructureandfunctioninhealthyanddiseasestateswilldevelopnewideasintreatmentofacuteorchronicdisesases．【Keywords】Intestinalmucosa；Barrierfunction；Reperfusioninjury；Cellmembranepermeability；Enteralnutrition胃肠道是人体最大的细菌储存器官，(O)、过氧化氢(HO：)、羟自由基DNA含量减少，蛋白质合成及细胞增生能够容纳约10个细菌，产生大量的内毒(OH一)损伤核酸及蛋白质等，导致细胞下降，肠腔内黏液层变薄，导致黏膜萎缩素。正常情况下，胃肠道只能选择性地吸功能障碍甚至死亡。及所继发的肠黏膜酶活性下降，肠黏膜免收人体需要的营养素，并不吸收细菌和毒1．2肠黏膜应激性损伤在严重创伤、疫功能受损。蛋白质一热量营养不良同时素。这是因为肠黏膜具有阻止细菌和毒素重症全身性疾病等应激状态下，各种神又可以降低机体蛋白质水平，l起淋巴细的屏障功能。肠黏膜屏障由4部分组成：经、免疫和内分泌机制作用于肠上皮，导胞减少、免疫球蛋白水平下降、巨噬细胞机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏致肠黏膜屏障功能改变，进而导致肠黏膜功能不良，甚至影响肠道和全身的免疫功障。屏障的损伤’。可引起肠黏膜缺血和过能。1肠黏膜屏障功能损伤的机制氧化损伤，继而出现黏膜细胞损害、糜烂1．4细菌易位及内毒素损伤长期、大1．1肠黏膜缺血及再灌注损伤机体在和出血。研究证实，肥大细胞是神经免疫量广谱抗生素的使用可造成肠道菌群紊遭受严重创伤、烧伤等情况下，全身血量轴的固有成分，与神经、内分泌、免疫系乱，肠道的生物屏障减弱，使致病菌定重新分配。研究显示：全身血量减少统关系密切，是中枢神经系统调节肠黏膜植、繁殖并呈优势生长。它们通过产生蛋10％，即可导致胃肠道血流减少40％，功能的桥梁。应激状态下，肥大细胞白酶及毒素等抑制上皮细胞蛋白质合成，胃肠道最早发生缺血，又最迟得到恢复，通过脱颗粒释放多种炎症递质和细胞因子使绒毛受损，从而损伤肠黏膜屏障，容易受损直至衰竭--。导致肠缺血再灌影响屏障功能。肿瘤坏死因子(TNF)、发生菌群易位。注损伤的主要机制是：大量有毒性的活性一于扰素、白介素等均有细胞毒作用，内毒素是存在于革兰阴性菌细胞壁中氧代谢产物形成，包括超氧阴离子可直接引起组织水肿和破坏，也可通过破的脂多糖，当机体受到严重创伤、烧伤、坏细胞间紧密连接引起肠黏膜损伤。凋亡感染及长期静脉营养时，肠屏障功能下作者单位：100069北京市，首都医科大学以及非凋亡区紧密连接的降解是肠上皮渗降，肠腔内大量内毒素向肠外组织迁移的附属北京佑安医院危重病医学科透性增加的主要原因之一，TNF—d可诱过程称为内毒素易位。内毒素可激活补体通讯作者：孟庆华，100069北京市，首都导肠上皮细胞凋亡和非凋亡区的细胞问紧及一系列细胞因子，同时损伤肝脏库普弗医科大学附属北京佑安医院危重病医学科；密连接蛋白分解和功能改变，从而导致肠细胞导致黏膜下水肿、肠绒毛顶部细胞坏E—mail：meng_qh@sohu．com上皮渗透性增加。死、肠通透性增加，从而进一步破坏肠黏1．3营养不良营养障碍可引起肠细胞膜屏障功能。 ⑥啦qchineseGene~lPractice·2296·蛳涵1．5细胞凋亡凋亡是一种由基因调控脂溶性差，其排泄量增加说明肠黏膜通透而，在利用钙泵模型和ATP耗竭／补充模的、主动的、耗能的细胞程序性死亡。细性增高。型的细胞培养系统中，缺血再灌注损伤模胞凋亡与增生的速度必须保持一致，以维3黏膜屏障功能修复的机制型已经被应用来阐明这些机制。紧密持组织器官结构和功能的完整性。细胞凋急性黏膜损伤后，有3种局部机制对连接关闭的关键机制包括两方面，细胞侧亡是增生活跃的胃肠上皮的一个基本的生黏膜上皮细胞的连续性和正常的通透性进膜顶部的紧密连接蛋白的恢复和细胞下部理过程-。行修复：(1)绒毛收缩，以减少损伤细胞间隙的关闭。紧密连接的修复是肠黏2肠黏膜通透性的检测而裸露的黏膜表面积。(2)上皮细胞移膜屏障功能恢复的首要因素，附着连接也肠黏膜通透性增高是间接反映肠道黏位来封闭暴露的基底膜。(3)关闭上皮是细胞修复中的关键机制，在紧密连接蛋膜机械屏障功能受损的指标，可以通过多细胞间隙和紧密连接。这3种机制在损伤白恢复和重建之前必须有附着连接的参种方法对其榆测。后数分钟内就被启动，并且受到局部复杂与。已经证明上皮细胞紧密连接的最终生2．1乳果糖和Ij‘露醇比值法原理是乳的神经网、免疫效应细胞、结构和收缩成成在很大程度上依赖于附着蛋白的形成。果糖和甘露醇在肠道内的吸收途径不同：纤维细胞、内皮细胞及黏膜固有层细胞外附着连接在紧密连接下方形成连续的条乳果糖主要通过小肠黏膜上皮细胞问的紧基质的调节。细胞外基质调节作用的重要带，对于稳定紧密连接有着重要作用，并密连接而吸收，甘露醇主要通过小肠上皮性刚开始被充分认识。这些急性修复机制作为调节位点聚集信号分子和紧密连接蛋细胞膜上的毛细气孔而被主动吸收。二者开始18～24h后，隐窝细胞增殖并达到白到细胞侧膜顶端。附着连接的原始形式在体内不进行代谢，从肠道人血后随尿排高潮，替换损伤的细胞、修复绒毛结构及在细胞移位的过程中就开始形成了，细胞出，故可在尿中进行定量测定，并由此反消化吸收功能。移位过程中，相邻细胞通过各种细胞支架映出其吸收量。尿乳果糖／甘露醇比值增3．1绒毛收缩在小肠黏膜组织，绒毛蛋白(包括连接素、和B链蛋白、上加，表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜收缩通过减少基底膜的表面积来恢复黏膜皮细胞钙黏蛋白)相互识别，原始连接紧密连接部不完整，或有区域性细胞缺屏障功能，由此造成的空隙需要上皮细胞形式开始形成。这些原始连接相互融失，或绒毛末梢损坏，或有组织问隙水移位来封闭‘“。黏膜的收缩是通过相瓦合，发展成成熟的附着连接。一旦附着蛋肿。常用的检测方法包括比色法、酶学交通的平滑肌细胞构成的潜在的网络系统白已经形成，紧密连接在侧膜顶端从ZO法、气相色谱法和高效液相色谱法。和固有层内有收缩性的成纤维细胞实现一1位置开始重新组合。在紧密连接处的2．2循环D一乳酸法D一乳酸是细菌的。网络系统由上皮细胞下的成纤维细细胞质膜几乎融合并紧紧结合在一起，从发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产胞、固有层内的星状细胞三维网络结构以结构上看，相邻两细胞间的紧密连接是靠生，但正常情况下很少被吸收，并且哺乳及伴随中央乳糜管走行的黏膜基层延伸出紧密蛋白颗粒重复形成的一排排的索将两动物不具备将其快速降解的酶系统。肠黏来的平滑肌细胞构成。这些细胞问的相互相邻细胞连接起来，这些蛋白质颗粒的直膜受损、通透性增高时，肠道中细菌产生交通通过缝隙连接、局灶连接及肠内神经径只有几纳米，它们形成连续的纤维，将的大量D一乳酸通过受损黏膜进入血液循来完成。绒毛收缩在功能上町以分为2相邻细胞连接起来，并封闭了细胞间的空环，使血浆D一乳酸水平升高，故检测血个阶段：第一阶段是即刻收缩，与黏膜损隙。中D一乳酸水平就可及时反映肠黏膜损害伤是同步的，需要消耗能量，由肠内神经4应激状态下肠黏膜保护的方法程度和通透性的变化。调节，对于最佳的上皮细胞修复程度是肠黏膜屏障功能衰竭在肠源性感染和2．3小肠组织二胺氧化酶法二胺氧化分必要的；第二阶段是贯穿于损伤后数小多器官功能障碍综合征(MODS)发生、酶存在于哺乳动物小肠黏膜绒毛上层，是时的继续收缩阶段，并且依赖于前列腺素发展中有着特殊地位，肠黏膜屏障功能的具有高活性的细胞内酶，测定小肠组织和的参与，但并不会出现影响上皮细胞移行适时和有效防护至关重要。目前，保护肠血二胺氧化酶活性，能反应小肠黏膜结构修复的不充分收缩。进行性的绒毛收缩很黏膜的方法有以下几点。和功能情况。可能源于连接于绒毛核心部位的平滑肌细4．1肠内营养支持(EN)研究表明，2．4外周血中细菌DNA片段的检测采胞的纵向收缩，并调节着整个绒毛表面积肠内营养维护肠黏膜屏障的作用机制可能用聚合酶链反应技术检测外周血中DNA的缩减。包括：维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞片段。实验证明用聚合酶链反应技术3．-上皮重建上皮细胞通过跨膜连接间连接和绒毛高度，保持肠黏膜的机械屏检测肠道细菌移位较血培养更为敏感，且蛋白附着于下面的基底膜，并通过一种成障；维持肠道固有菌比值的正常生长，保不受抗生素的影响，检测迅速，但此法只为焦点连接的专门区域将细胞骨架连接于持肠黏膜的生物屏障；有助于肠道细胞正能间接推断肠道屏障功能的变化。细胞外基质。当}皮细胞连续性受到破坏常分泌sIgA，保持肠黏膜的免疫屏障；刺2．5核素探针法如以Cr标记的乙二后，细胞在损伤后数分钟内收缩伤口，细激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持黏膜的化学胺四乙酸及rc一二乙烯三胺五乙酸等胞膜的突起部分延伸，跨过损伤的上皮。屏障；刺激消化液和胃肠道激素的分泌，检测肠黏膜通透性。优点在于容易检测，这种修复反应称为重建，它不依赖于细胞促进胆囊收缩、胃肠蠕动，增加内脏血但其放射性对人体有一定损害，这在很大冉生，但需要剩余上皮细胞高度协调的应液，使代谢更符合生理过程，减少了肝、程度上限制了其使用。另外，由于每次只答反应。上皮细胞移位首先是细胞质胆并发症的发生率。能采用一种核素探针进行检测，故其结果和细胞膜向着细胞移位的方向延伸，前缘谷氨酰胺(Gln)作为人体内最丰富的准确性亦受到影响，现已很少应用。形成新的焦点连接，产生牵引力促使细胞的游离氨基酸，在肠内营养中占有重要位2．6其他如酚红排泄试验检测肠道通移动，然后细胞后缘的焦点连接分离。置。Gln既能为氨基酸、蛋白质和核酸的透性，酚红分子量为354，在体内不能代3．3关闭皮细胞间隙皮细胞间紧合成提供氮源，又能氧化能量，肠上皮的谢，从尿中排泄，且胃肠黏膜吸附力低，密连接关闭的确切机制尚不十分清楚。然主要能量来源是Gin，而非葡萄糖。 Ce第G储eneralP第r硼actice·2297·Gln既是蛋白质等多种物质合成的前体物碍时，肠内细菌及内毒素移位是导致全身fectingintestinalrestitutionJ]．Gastroen—质，又是胃肠道最重要的能量底物。作为炎性反应综合征、MODS甚至多系统器官terology，1990，93(3)：708—716．12JoyceNC，HaireMF，PaladeGE．Morpho—重要的营养底物，Gin还是还原型谷胱甘衰竭的一个重要因素。加强对肠黏膜屏障logicandbiochemicalevidenceforacontrac—肽(GSH)的前体，而GSH是细胞内抗的深入研究，阐明肠黏膜屏障的分子和免tilecellnetworkwithintheratintestinalmuco．氧化防御系统的重要组成部分，肠道是疫机制，可为临床危重症的防治提供新的sa：J]．Gastroenterology，1987，92(1)：Gln最主要的消耗器官；Gln还可作为其手段，为治疗炎症性肠病和抗肿瘤药物的68—81．他迅速增生细胞(如免疫细胞)的燃料开发提供新的靶点，为高效安全的黏膜疫13AndreF，RigotV，Remacle—BonnetM，而被利用；Gln能促进氮平衡，保持肠黏苗研制提供新思路。eta1．ProteinkinasesC—gammaand—del—膜完整，防止细菌易位和肠道毒素入血。参考文献taareinvolvedininsulin—likegrowthfactor因此，若不能经饮食补充足够的Gln，将1滕占庆，张东萍，曹建春．肠黏膜屏障功I—inducedmigrationofcolonicepithelial导致Gin的相对缺乏。补充Gin可减少细能障碍研究进展[J]．疑难病杂志，cells[J]．Gastroenterology，1999，l16菌易位的发生，使小肠绒毛高度增加，并2007，6(3)：184．(1)：64—77．2MitsuokaH，Schmid—SehonbeinGW．Mech—减轻肠外营养时甘露醇与乳果糖排除率比14CereijidoM，ShoshaniI，ContrerasRG．anismsforblockadeofinvivoactivatorproduc—值的升高。Molecularphysiologyandpathophysiologyoftionintheischemicintestineandmulti—organ4．2补充益生菌、益生素目前研究较tightjunctions．I．Biogenesisoftightjunc—failureJ]．Shock，2000，14：522—527．多的医学益生菌主要有双歧杆菌和乳杆菌tionsandepithelialpolarity[J]．AmJ3AshkanF，AllK，VandeKarLD，eta1．PhysiolGastrointestLiverPhysiol，2000，两大类。补充医学益生菌的目的在于恢复Heightenedresponsestostressorsinpatients279(3)：G477—482．肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，提withinflammatory,boweldisease『J]．Gastro—15WangF，GrahamWV，WangY，eta1．In—高肠道的抗定植力，抑制潜在致病菌过度enterol，2005，100(8)：1796—1804．terferon——gammaandtumornecrosisfactor——生长，促进肠卜皮细胞黏蛋白分泌及潘氏4JacobC，YangPC，DarmoulD，etalMastalphasynergizetoinduceintestinalepithelial细胞sIgA的分泌，调节全身免疫功能celltryptasecontrolsparacellularpermeabilitybarrierdysfunctionbyup—regulatingmyosin等”。双歧杆菌和乳杆菌等肠道正常菌oftheintestine．Roleofprotease—activatedlightchainkinaseexpressionJ]．AmJ群有一定的抗炎作用，因而义被称为抗炎receptorandarrestins[J]．BiolChem，Pathol，2005，J66(2)：409—419．微生物。2005，280(36)：31936—3148．16刘继前，曹建春．肠黏膜屏障功能障碍治4．3选择性消化道脱污染选择性消化5李晓芳．严重烧伤后胃肠道功能障碍的机疗进展[J]．疑难病杂志，2007，5道脱污染机制主要是选择性抑制革兰阴性制和防治[J]．世界华人消化杂志，(6)：315—317．杆菌，提高机体的抗定植力，从而防止条2006，14(9)：888—893．17WemermanJ．Roleofglutaminesupplemen—6DingLA，I,iJS，LiYS，eta1．Intestinal件致病菌的过度繁殖与侵袭机体，避免感tationincriticallyillpatients[J]．Currbarrierdamagecausedbytraumaandlipopo—染的发生。目前，临床上普遍采用的OpinAnaesthesiol，2008，21(2)：155—lysaccharde[j．WorldGastroenterol，159．是PTA方案，即多黏菌素E、妥布霉素及20o4，10(16)：2373—2378．18胡志伟，李敏．谷氨酰胺对肠黏膜屏障的两性霉素B。7TarnawskiAS．SzaboI．Apoptosispro·免疫调节[J]．内蒙古医学杂志，2007，4．4抗自由基，防止或减轻过氧化损伤grammedcelldeathanditsrelevancetogas—39(1O)：l236—1237．由于肠壁富含产生氧自由基(OFR)trointestinalepithelium：survivalsignalfrom19李兰娟．感染微生态[J]．中国感染控的黄嘌呤氧化酶(XOD)，因而易受OFRthematrix[J]．Gastroenterology，2001，制杂志，2005，4(1)：l一3．的损伤。实验研究表明，凡能清除OFR120(1)：294—297．2O徐晓燕，王红梅，应颖，等．大黄对严重和OH的物质都能防止或减轻OFR对组8BarbozaJuniorMS，SilvaTM，GuerrantRL，烧伤大鼠肠黏膜屏障保护作用的实验研究织的过氧化损害，例如别嘌呤醇、脱苷脱eta1．Measurementofintestinalpermeability[J]．江西医学院学报，2008，48(1)：氨酶抑制剂、维生素C、维生素E等。usingmannitolandlactuloseinchildrenwith16—18．清除OFR的酶类包括超氧化物歧化酶diarrhealdiseases『J]．BrazJMedBiolRes．21李伟，席鹏程，刘子君，等．蛙皮素对梗(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽1999，32(12)：1499—1504．阻性黄疸大鼠肠黏膜屏障功能损害的保护9ClausenMR．Colonicfermentationtosh0rt—过氧化物酶(GSH—PX)等，它们可在作用[J]．中国新药杂志，2008，17chainfattyacidisdecreasedinantibiotic—-as—不同反应阶段起作用。(1)：292—295．sociateddiarheaJ]．Gastroenterology，4．5中药制剂对肠黏膜的保护近来，22邓海燕，贾立群，潘琳，等．生姜泻心汤199I，1O1(6)：1497～1504．中药制剂对肠黏膜保护作用的研究逐渐引对伊立替康化疗后大鼠肠黏膜免疫屏障的10MoeserAJ，HaskellMM，ShifflettDE，影响[J]．中国免疫学杂志，2007，23起了大家的认识。有研究表明大黄、蛙皮eta1．CIC一2chloridesecretionmediates(7)：620—622．素、生姜泻心汤等可减少腹腔感染时炎性prostaglandin—inducedrecoveryofbarrier23刘建，马涛，谷俊朝，等．中药合剂胃肠介质和内毒素的释放，降低肠黏膜通透functioninischemia—injuredporcineileum术后一号对严重腹腔感染大鼠肠黏膜屏障性，对肠黏膜屏障具有保护作用。：J．Gastroenterology，2004，127：802的保护作用[J]．临床和实验医学杂志，5小结—815．2005，4(4)：195—199．肠道不仅是人体重要的消化器官，也11EficksonRA，TamawskiA，DinesG，(收稿日期：2010—04—12；是最大的免疫器官，由众多功能复杂的细eta1．16，16一DimethylprostaglandinE2修旧日期：2010—05—25)胞和生物分子成分构成了多层次的防御体indtucesvijI1dscontracti0ninratswith0IJtaf-(本文编辑：刘莉)系和调控体系。当肠黏膜屏障功能发牛障