血管紧张素Ⅱ1型受体基因表达调控的研究进展

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1、万方数据血管紧张素Ⅱ1型受体基因表达调控的研究进展陈秀梅综述卢新政审校【摘要】血管紧张素Ⅱ的生理、病理效应主要通过与血管紧张素Ⅱ1型受体结合而起作用的，因此，体内血管紧张素Ⅱ1型受体表达水平在心血管疾病的发生发展中起重要作用。本文介绍了血管紧张素lI1型受体的基因结构特点、基因表达的转录和转录后调控机制及其在心血管疾病中的作用。【关键词】血管紧张素II；受体；基因表达调控血管紧张素lI(AngⅡ)是肾素一血管紧张素系统的主要生物活性肽，在心血管疾病的发生发展过程中起重要作用，其生理作用包括血管收缩，促进细胞的生长、迁移、凋亡等[1]。在病理条件下，An

2、glI可以导致血管内皮功能障碍，促进细胞有丝分裂、坏死及血管重塑等。AngⅡ主要通过与G蛋白偶联受体结合而发挥生物学功能，包括4种受体亚型．即AT，R、AT2R、AT。R、AT4R，AngⅡ的生理病理效应主要通过与AT，R结合而发挥的。AT．R主要表达在血管平滑肌细胞(VSMCs)、内皮细胞、心肌成纤维细胞等[2]。因此，AT，R的表达水平决定了AngⅡ的生物学效能，其过度表达是AngII致心血管疾病的潜在机制。1AT。R的基因结构啮齿类动物AT，R基因组包括2种基因亚型：AT，AR和AT，。R。在大鼠和小鼠中，AT。AR基因分别位于17和13号染色体

3、，AT侣R分别位于2和3号染色体。大鼠ATlAR(rAT．AR)基因含3个外显子，外显子1和2构成5’一非翻译区(5’一UTR)，而外显子3包括连续开放性读码框架(OFR)以及31_非翻译区(3'-UTR)。rAT，BR也包括3个外显子，外显子1和2编码5’UTR，而外显子3构成OFR。相对于啮齿类动物，人类基因组只有1种AT，R基因(hAT，R)，位于3号染色体长臂，含4个外显子，外显子1、2和3构成57UTR，而外显子4则构成连续的OFR。体内实验表明，AT，AR与血压及心血管功能的调控有作者单位；210029南京医科大学第一附属医院心内科关。动物

4、实验证实，小鼠在AT，AR基因被敲除后，其血压下降，且对AngⅡ的升压反应减弱[3]。AT，。R主要与小鼠的腹主动脉、股动脉、肠系膜动脉等收缩有关【4]。2AT。R基因转录调控对大鼠VSMCs的研究发现，AngⅡ、干扰素一7(INF-7)、生长因子、他汀类药物、一氧化氮(NO)、甲状腺激素、全反式维甲酸、过氧化物酶体增殖物激活受体7(PPARy)及其激活剂配体(如曲格列酮)等可抑制rAT，AR的基因转录；相反，糖皮质激素、胰岛素样生长因子一1、白介素一6(IL-6)及黄体酮可通过转录机制上调rAT，AR的表达[5]，从而使信号通路传导增强，导致血管重塑

5、、内皮损伤、炎症、高血压及动脉粥样硬化。此外，肿瘤坏死因子一a(TNF-a)、IL-11]和地塞米松在心肌成纤维细胞中亦可增强AT．R的转录，增加ATlR。Wang等[63发现，在人VSMCs中，环孢霉素A和C反应蛋白(CRP)可通过增加hAT，R基因的转录而增加hAT，R的水平。Thomas等[73发现生长激素、葡萄糖在人类肾小管上皮细胞中可降低hAT，R基因的转录；李永红等[83研究发现，大鼠血管球囊损伤后其rAT，RmRNA表达增加，参与了损伤后血管内膜增生。啮齿类动物含2种AT．R基因，而人类只有1种，hAT．R基因的启动子区域与rAT，AR及

6、rAT。。R的启动序列相比，几乎不存在同源序列，因此其基因表达调控机制是否相同尚存争议。在啮齿类动物中，主要是心肌细胞增强因子(MEF)一2异二聚体及转录因子Spl在一定程度上调控rAT，AR基因的基础表达；在人类细胞中，主要是Sp，和Sp3万方数据·8·调控hAT，R基因的基础表达∽。。3AT。R基因的转录激活调控TNF—a及IL一1口在大鼠心肌成纤维细胞中可上调rATlARmRNA水平。Cowling等[}”。研究发现，核因子(NF)-KB在细胞因子诱导rAT，AR基因表达上调的过程中是必需的。已知TNF—a及IL一1B可激活NF—xB，推测rAT

7、，AR启动子区域的NF-rB结合位点在此反应中发挥作用。Cowling等[111还发现，两个位于一365／一355bp及一2540／一2530bp的顺式作用元件分别与NF-rB结合，并在一定程度上激活启动子。推测这些致炎细胞因子可激活NF-gB，使AT，R基因的转录增强。AT．R在多种动物模型的肥大心肌细胞中表达增高，提示其可能介导了心肌肥大的病理生理过程。体内外研究表明，AngⅡ能够引起心肌成纤维细胞的增殖、改变胶原成分的比例，引起左心室僵硬及舒张功能减退。转化生长因子B．(TGFl3．)表达上调与左心室肥厚、血管重构及肾脏纤维化有关。AngII-A

8、T，R可上调TGF—J3．的表达而造成高血压左心室肥厚及血管重构[1扪。基质金属蛋白酶(MMP