转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究

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1、分类号：R392单位代码：10183研究生学号：2015712036密级：公开吉林大学硕士学位论文（学术学位）转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究TherapeuticeffectofbonemarrowDCstransducedwithAireontype1diabetesmellitusinNODmice作者姓名：赵博专业：免疫学研究方向：免疫调节与免疫耐受指导教师：李一教授培养单位：基础医学院2018年5月转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究TherapeuticeffectofbonemarrowDCstra

2、nsducedwithAireontype1diabetesmellitusinNODmice作者姓名：赵博专业名称：免疫学指导教师：李一教授学位类别：免疫学硕士答辩日期：2018年5月29日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士(或硕士)学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经

3、注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规

4、定享受相关权益。论文级别：■硕士□博士学科专业：免疫学论文题目：转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市新民大街126号（130021）作者联系电话：18843015084提要自身免疫调节因子（Autoimmuneregulator,Aire）对于维持中枢免疫耐受至关重要。一方面，Aire参与胸腺T细胞阴性选择，另一方面，Aire诱导胸腺中的自身反应性T细胞分化发育为调节性T细胞（RegulatoryTcells,Tregs）。Aire在外周免疫系统中，主要表达在树突状细胞（De

5、ndriticCells,DCs）和淋巴结基质细胞等细胞中，其作用机制尚不清楚。DCs作为固有免疫和适应性免疫的重要“桥梁”，在免疫稳态和免疫应答中均发挥重要作用，是重要的免疫调节剂。DCs可在胸腺中发育，也可从外周迁移到胸腺，发挥致耐受作用。DCs通过直接表达自身抗原或从外周收集和提呈抗原，进而表达多种TRAs的机制参与免疫耐受，DCs也能有效诱导Tregs的产生，维持免疫耐受。因此，我们设想，能否将Aire的中枢免疫耐受机制与DCs的免疫耐受作用相结合，为自身免疫病如1型糖尿病（Type1diabetesmellitus,T1D）提供更有效的治疗策略。因此

6、，我们首先将Aire转导至骨髓来源的DCs中，观察其在体外的致耐受作用；随后，在NOD鼠体内观察其对T1D的缓解治疗效果，为包括T1D在内的自身免疫病寻求更好、更有效的治疗方法。一、过表达Aire的BMDCs体外致耐受作用首先我们成功获得Aire过表达的BMDCs细胞（Aire-BMDCs），体外检测Aire-BMDCs的致耐受作用。结果显示，在LPS、CD40L和Poly(I:C)等条件刺激下，Aire-BMDCs中共刺激分子和MHC-Ⅱ分子均低于对照组（GFP-BMDCs）；Aire-BMDCs中几种T1D相关TRAs的表达高于GFP-BMDCs；Aire

7、-BMDCs诱导胰岛素自身反应性T细胞的增殖和凋亡；Aire-BMDCs促进naïveCD4+T细胞发育分化为Tregs和Th2细胞，抑制其向Th1、Th17和Tfh细胞的分化。结果表明，Aire能够通过维持BMDCs的未成熟状态、诱导BMDCs相关TRAs的表达、促进自身反应性T细胞的凋亡和影响naïveCD4+T的分化发育等发挥致耐受作用。二、移植过表达Aire的BMDCs对NOD鼠T1D的治疗作用为进一步明确Aire-BMDCs是否能够治疗T1D，我们将Aire-BMDCs转移I到已发病的NOD鼠体内，探讨其治疗作用。结果显示，与NS组、GFP-BMDC

8、s组和Aire/Ins-siRNA-B