对新版GMP要求的理解邓海根

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1、对新版GMP要求的理解DH2010-02-25BJ目录•我国GMP规范修订重点及影响•欧盟无菌药品附录•IPQ对欧盟无菌药品的注释•对无菌药品附录的理解•Q&A问题探讨我国GMP修订重点无菌药品GMP新版规范基本等效于WHOGMP“基本要求”系统强化了GMP管理软件基本要求无菌药品附录：•使我国洁净级别的划分与国际标准一致•增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章•培养基灌装取国际统一的标准•明确无菌生产轧盖要求：C+A，静态A级送风•强化了无菌生产的全过程监控•为实施国际化标准，保证安全用药奠定基础新风防虫滤器高湿排风

2、欧盟、WHO级区示意铝板网风口排风化学转轮除湿机除湿干燥风回风熏蒸排气HC新风C多叶调节阀送风机HCC初效表冷器表冷器＋加热器中效高效送风管高效过滤过滤器低噪音风机中效过滤循环回风10万级区帘A级区A级区膜B区=无菌控制C=万级区D区：清洗区回风欧盟洁净级别标准洁净悬浮粒子最大允许数/米3级别Atrest静态Inoperation动态Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D35200002900

3、0不作规定NotdefinedWHO2007A、B区的5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及2000.我国修订版采用了WHO2009建议稿，此标准与欧盟-2008一致。欧盟/ISO洁净级别关系表悬浮粒子最大允许数/米3洁净静态动态级别≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级3520/ISO520/ISO4.83520/ISO520/ISO4.8B级3520/ISO5293520002900C级352000/ISO72930352000029000D级3520000/ISO829300不作规定不作规定•I

4、SO14644-1允许设置中间级别–A级：≥5μISO4.8级，按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3，结合仪器电子噪声，取20粒/米3，用于与B级区别；≥0.5μm粒子取ISO5的数值，否则欧美不统一。FDA不测试5μ粒子，认为0.5μ已能满足要求。–B级：为ISO5•2900为欧盟标准与WHO的2930区别不大，我国级别采用了EU的标准。Back欧盟微生物限度沉降碟接触碟浮游菌5指手套级别b（Φ90mm）（Φ55mm）CFU/m3CFU/手套CFU/4小时cCFU/碟A<1<1<1<1B10555C100

5、5025－D20010050－表1：微生物污染限度a：我国修订版与WHO建议、欧盟修订版一致。•a.表中各数值均为平均值。•b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准另表。•c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。•Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.•1碟×4h=2碟×2hCGMP-2004微生物浮游菌沉降菌洁净级别aISO>0.5μm纠偏限度c纠偏限度c,d(0.5μm粒子/ft3)级别bparticles/m3(cfu/m3)(φ90mm;cfu/4h)

6、10053,5201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050a.所有级别均以有生产活动时，在靠近物料／产品暴露点测试的数据为基础。b.ISO14644-1对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO5相当于100级并与欧洲标准的Ａ级大体相当。c.数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准。d.可根据需要，增加沉降碟数。e.100级(ISO5)环境的样品，正常情况下应无微生物污染。标准修订带来的挑战•洁净

7、区级别划分–静态-动态的变更，送风量加大–A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20%–无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；不要以为FDA标准低•洁净区功能的调整–半压塞的传输，冻干小瓶轧盖（C+A，最低：D+A）–对高要求级别区，更衣最好进出分开•无菌药品生产的监控要求–对C、D级，按质量风险管理监测•受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针、SVPGMP“新”老标准比较区域98版风速、换气次数新版风速、换气次数增至%AA风速：~0.25米/秒A风速：0.45±20%米/秒180%B+A级：A风速0.45米/秒，换

8、C+A：A风速0.25米/秒，换气无菌气次数约为650次/hr；辅助房次数约400次/hr；操作间等应适当提高，150%万级：一般按25次/hr，综合B+AB级有A级层流贡献30~45次/hr后约100次/hr左右，综合后150次/hr左右配液区C一般C区：~25次/hr基本相当一般C区：25次/hrC+A灌装间：~100次/hr