氯沙坦和辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏NFκB、PDGFB及PKCα表达的影响

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1、山西医科大学硕士学位论文氯沙坦和辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏NF-κB、PDGF-B及PKCα表达的影响姓名：邵晋康申请学位级别：硕士专业：病理学及病理生理学指导教师：梁建芳2003.6.20硕士学位论文氯沙坦和辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏NF．KB、PDGF-B及PKCa表达的影响摘要目的近来有文献报道糖尿病时肾脏的细胞因子表达、局部肾素血管紧张素系统(RAs)及蛋白激酶C(PKC)系统明显异常。而用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体l(ATl)拮抗剂甚至用他汀类调脂药均可使糖尿病肾脏的不同指标获得改善。为进一步研究肾脏局部RAS过度活化、细胞因子异常及PKC系统在糖

2、尿病肾病发生中的作用及相互之间的联系，以及氯沙坦、辛伐他汀对糖尿病肾脏保护作用的机制，本研究观察了链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病Wistar大鼠在糖尿病对照、糖尿病分别用氯沙坦、辛伐他汀以及用辛伐他汀和氯沙坦联合治疗的四种条件下肾脏NF—KB、PKCq及PDGF-B表达的情况，通过与正常对照的比较以阐明NF—KB、PKCⅡ及PDGF-B在糖尿病大鼠肾脏中的变化和药物作用的可能机制。相同的研究尚未见报道。方法健康成年Wistar大鼠60只，雌雄各半，随机分为五组：正常对照组8只，糖尿病各组均13只。实验前及实验后每周监测空腹血糖(FBG)及尿常规尿酮体至少一次。所有糖尿病组大鼠在空

3、腹10小时后按60mg·kg～，一次性腹腔注射STZ溶液，正常对照组注射等量的生理盐水，72小时后尾静脉采血，用血糖仪测FBG。当FBG≥16．65mm01／L并持续3天以上者确认为制模成功进入实验。实验期间所有大鼠自由饮水进食，糖尿病各组山西医科大学硕士学位论文不使用胰岛素及其他抗糖尿病药物治疗。氯沙坦治疗组按20mg·kg～·d1灌胃，辛伐他汀治疗组按2mg·kg～·d’1灌胃，辛伐他汀和氯沙坦联合治疗组分别按以上剂量各自灌胃。于成模后第8周末用代谢笼收集12小时尿液，用放射免疫法测尿白蛋白并计算12小时尿蛋白排泄率(UAER)，同时测FBG、血胆固醇、血甘油三酯、血肌酐。之后

4、取肾、组织常规固定、脱水、石蜡包埋。切片HE染色镜下观察糖尿病肾脏常规病理变化。用SABC免疫组化方法检测各组肾小球、肾小管NF-KB、PKCa及PDGF—B三种蛋白的表达情况。用北航图象采集分析软件对免疫组化染色情况进行定量分析，以阳性染色面积／统计场面积(阳性面密度)、平均吸光度(阳性单位)及二者乘积为参数通过SAS6·12软件对各组均值进行统计学分析。结果(1)糖尿病8周末，NF—KB、PDGF—B及PKCQ在肾组织的表达显著增高(与正常对照比P<0．05)，。肾小管的胞浆染色最强，肾小球系膜区的染色也有明显增强。HE染色未见糖尿病肾病特有的结节型或弥漫型。肾小球硬化表现，但

5、糖尿病对照组可见明显的。肾小管上皮细胞的空泡样变性，丽正常或药物治疗组未见相应改变。UAER高达90ug／min以上达到Mogensen临床糖尿病肾病分期的III期，即糖尿病肾病早期，明显高于正常对照组(P<0．0001)。(2)辛伐他汀和氯沙坦各自单独治疗均可使以上指标的表达显著抑制(与糖尿病对照比P<0．05)，而且辛伐他汀的治疗作用独立于其降脂作用，但均达不到正常对照水平，两药联合使用可使表达水平进一步下降和改善。(3)辛伐他汀和氯沙坦各自治疗的参数比较发现，氯沙坦山西医科大学硕士学位论文PDGF-B、PKCQ在肾小管阳性面密度×阳性单位乘积及PDGF—B肾小管阳性单位的抑制

6、程度上优于辛伐他汀(P<0．05)，其余各组的抑制程度未见统计学差异(P>0．05)。结论1．STZ诱导的Wistar大鼠8周末时，其12小时尿白蛋白排泄率明显增高。PKCa、PDGF—B及NF—KB均参与了糖尿病大鼠肾损害的过程。肾小管免疫组化着色最强及HE染色结果提示对肾小管间质的损伤不容忽视。2．氯沙坦(20mg／kg·d)的治疗结果提示PKCa、PDGF—B及NF—KB与肾脏局部RAS过度活化在糖尿病肾病中的密切关系。通过ATl阻断作用减缓RAS的过度活化，引起PDGF—B及NF—KB局部表达的减少。PKCQ的下降是由于ATl阻断后G蛋白／酪氨酸蛋白激酶一磷脂酶C(PLC)

7、／PLD过程中二酰甘油(DAG)生成减少所致。3．辛伐他汀可以通过抑制NF—KB、PDGF—B及PKCa在肾脏的表达起到肾脏保护作用。其中对PKCd活化的抑制可明显减弱对肾脏局部RAS的激活强度，从而引起NF—KB、及PDGF—B表达的减弱。而且这些作用不依赖其降血脂作用。4．氯沙坦和辛伐他汀合用的明显优势提示，两种药物可能从不同的环节共同作用于细胞因子网络从而起到协同作用，在临床上有潜在的治疗前景。如果配合血糖的严格控制，疗效更佳。对糖尿病肾病的治疗策略有重要的参考