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时间:2019-03-19
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1、Y850《9G盐酸帕罗西汀结晶过程研究StudyontheCrystallizationProcessofParoxetineHydrochloride一级学科:他堂王猩曼技丕学科专业:丝堂王猩研究生:廷国塞指导教师:王登廑熬援天津大学化工学院二零零五年六月摘要盐酸帕罗西汀是一种选择性5一羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药,可用于治疗抑郁症,为抗抑郁新药。目前已知无水盐酸帕罗西汀存在4种晶型,分别为A、B、C、D型,针对目前国内外A晶型盐酸帕罗西汀制备过程中存在的步骤烦琐、晶体产品晶型不唯一以及溶剂残留过高等缺点,
2、本文对A晶型盐酸帕罗西汀的制备过程进行了系统的研究。利用Cerius2软件自带的晶体结构预测模块,以实验测得的A晶型盐酸帕罗西汀x-射线粉末衍射数据为晶体结构预测结果的检测与筛选标准,以粉末衍射数据指标化得到的空间群作为参考,最终确定了A晶型盐酸帕罗西汀晶体分子的空间结构;在此基础之上,进一步考察了半水盐酸帕罗西汀、A晶型盐酸帕罗西汀、盐酸帕罗西汀异丙醇化物之间的相对稳定性,从晶体结构的角度解释了三者之间晶型相互转换的原因。采用动态法测定了不同温度、16种单组元溶剂体系及1种双组元溶剂体系中的盐酸帕罗西汀的溶解
3、度,利用6种研究固液相平衡的数学模型以及人工神经网络方法对实验数据进行模拟与分析:选用激光法测定了盐酸帕罗西汀在溶剂B中的介稳区,并考察了温度、搅拌速度以及溶液的降温速度对介稳区宽度的影响。借助于聚焦光束反射测量仪(FBItM)、粒子成像测量仪(PVM)、MalvemMastersizer粒度分析仪、差式扫描量热仪(DSC)、原子力显微镜(AFM)、透射电镜(TEM)与扫描电子显微镜(SEM)等先进分析手段对盐酸帕罗西汀的结晶过程特别是二次过程中的破碎问题进行了观察与研究,首次提出破碎过程中的最小粒径以及破碎介
4、稳区的概念。采用矩量法确定了盐酸帕罗西汀结晶过程二次成核及晶体生长动力学方程;并从动力学实验数据出发,通过线性回归,得到破碎过程最小粒径、最大粒径、一次破碎过程所产生子晶个数、破碎介稳区宽度以及破碎分布函数、破碎速率函数等经验方程。在结晶热力学、结晶过程分析以及结晶过程动力学研究的基础之上,依据粒数衡算方程与质量衡算方程建立了可靠的盐酸帕罗西汀结晶过程数学模型,结合实验研究,优化了A晶型盐酸帕罗西汀的制备工艺。本研究所优化的A晶型盐酸帕罗西汀制备工艺已经成功完成了成果的工业转化。关键词:A晶型盐酸帕罗西汀多晶型
5、破碎最佳操作时间表AbstractPfiroxetinehydrochlofide0'xR)isapotentandselective5-hydroxytryptaminereuptakeinhibitorandisusefulasatherapeuticagentforvariousdiseasessuchasdepressionandParkinson’Sdiseases.Fourcrystalformsofparoxetinehydrochlorideanhydrate(PXHA)fireknownasA
6、,B,CandDrespectively.TherefiresomeseriousproblemsintheproductionprocessofformAofparoxetinehydrochlorideanhydrate(PXHAA),suchascomplicatedprocedure,poorqualityandhighcontentofresidualsolvent.Inthisthesis,abettermanufacturingschemeforPXHAAWaspresentedbasedonas
7、ystematicstudyofcrystallizationprocesses.ByindexingthePXHAApowerX-raydiffractiondata,themostpossiblecrystalspacegroupsofPXHAAweredetermined.Accordingtothesedata,becrystalspacelatticeofPXHAAWasdeterminedbyrunningPolymorphPredictorincommercialsoftwareCerius2.T
8、hetheoreticalcrystalhabitofPXHAAWaspredictedbyBFDHmodelandAEmodelrespectively.Theresultsofmodelpredictionresembletheobservedcrystalmorphologyofexperiment.BaseuponthepredictedcrystalstructureofPX
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