srb1、itgb2基因单核苷酸多态性与冠心病的相关性研究

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1、中＠费３钟３巧＞硕：ｔ研究生学位论文Ｉ北京协和医学院研究生院学校代码：１００巧学号：Ｓ２０１２００１０３３硕±学位论文汾没厶Ｊ７Ｇ龄基因单核昔酸多态性与冠也病的相关性研究所院；北京协和医学院姓名：孙渊指导教师：曾勇教授导师小组；朱惠娟副教授粪凤英研究员学科专业；内科学研究方向：也血管内科完成日期；２０巧年５月６日１目录中》要３英文摘要６英文缩略词９前胃１１研究对象与方法１３一＞研巧对象１３二．试验与材料１４Ｈ、试验方法１６实

2、验结果３２一３２、研充纳入人群特点二、ＳＮ－Ｗｅｉｎｒ３２Ｐｓ位点Ｈａｒｄｙｂｅｇ平衡检验＂＂－Ｈ、ＳＮＰｓ位点的病例对照关联分析３３四３７、连锁不平衡分析和单倍体型分析五、各位点临床及血清代谢相关指标的比较３９讨论４７一、单核昔酸多态性概述４７二、研巧对象的选取４７Ｈ、ＳＮＰｓ研究的技术方法和统计方法４８、四：！ＳＮＰｓ病的相关性４８、５６８基因与冠屯＂、五Ｇ８２基ＳＮＰｓ５０、／Ｔ因与冠屯病的相关性结论５１参考文献５２文献综述５６附６５Ｓ

3、致谢６６２、中文摘要背景：一种由环境因素和遗传因素共同作用导致的复杂疾病冠也病是，是世界范围内一死亡和致残的首要原因之。脂代谢异常和炎症是冠也病发生、发展的两大机制，也是近年来冠也病研究的热点。Ｂ类１型清道夫受体ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢｔｙｐｅ（１，幻？化１）是最主要的高密度脂蛋白（ＨＤＬ）受体，既能介导肝脏对高密度脂蛋白中胆固醇脂的选择性摄取，又能促进外周组织细胞内游离胆固醇转运至ＨＤＬ从而保持胆固醇代谢的平衡并防止游离胆固醇在动脉壁中堆积。ＳＣＳＩ的缺失可导致动脉壁内

4、胆固醇平衡襄乱Ｗ及脂质在动脉壁大量沉积和动脉硬化症的发生。炎症是动一脉粥样硬化性疾病发病的另重要机制，炎症反应中白细胞的粘附、趋化等过程的基础是细胞黏附和黏附分子的作用。整合素目２（／７ＧＳ２，ｉＭｅｇｒｉｎｂｅｔａ２），即ＣＤ化，是黏附分子中整合素家族的重要成员。在前期的差异蛋白质组学研究中，我们发现，冠也病患者也外膜脂肪狙织中件６８２在表达水平较非冠也病患者明显上调（１．６倍），而在相应的皮下脂肪姐织中的表达水平确明显下调（０．１倍）。提示／７ＧＳ２可能通过参与炎症细胞与内皮细胞之间的粘附、炎症细胞趋化等过程，一

5、从而在动脉粥样硬化形成的起始阶段发挥作用。冠也、病是种复杂的多基因遗传一病，可能为冠也病提供，从遗传学的角度研究冠如病的发病机制种新的诊疗手段。目的：本研究的目的在于，对中国北方汉族人群５Ｒ８Ｊ和／ＴＧ８２基因的单核巧酸多态性（ＳＮＰ）进行分析，探讨这两个基因ＳＮＰｓ位点的等位基因频率、基因型频率与冠也病发病的相关性；同时探索ＳＮＰｓ位点与研究对象的糖、脂代谢指标的相关性。为阐明冠屯、病的遗传机制、评估冠也病的病变程度和预后提供新的指标。方法：１、研巧对象研究对象来自北京协和医院也内科冠屯、病研巧数据库，所

6、有研究对象均于我院行冠状动脉造影检查，并进行了详细的病史采集和血生化指标收集。根据我院一、冠状动脉造影检查结果进行诊断，左主干右冠、左前降支、左回旋支中有支上狭窄＞５０％诊断为冠屯、病。根据冠脉造影结果进行分组，冠状动脉造影结果、证实本研究入选Ｗ上血管狭窄＞巧％患者为冠屯病沮，冠状动脉造影结果未见异、、常或狭窄＜２５％作为非冠屯病组。从冠屯病研究数据库中筛选出性别、年龄、ＢＭＩ、糖尿病患者比例、血脂异常患者比例能够匹配的患者作为研究对象。３２、筛选ＳＮＰｓ位点在１１３１〇乂１６＼／＼／中挑选基因的标签ＳＮＰ功能

7、区（如启动子，选择其中位于基因（叫９＇Ｉｍ区、外显子区、３ＵＴＲ或５ＵＴＲ）的ＳＮＰｓ位点，之后在Ｈａｐａｐ中查找目标ＳＮＰ在中国人群中的ＭＡＦ值（最小等位基因频率），ＷＭＡＦ大于化化为原则；２依据全基因组关联研究（ＧＷＡＳ结果及国内外文献报道，筛选曾经报道过阳性（））结果或趋势的ＳＮＰｓ位点。３、ＳＮＰ检测方法使用ＯＭＥＧＡ公司提供的全血基因沮ＤＮＡ提取试剂盒提取ＤＮＡ，通过琼脂糖凝胶电泳进行ＤＮＡ质检，之后利用ＳｅｑｕｅｎｏｍＭａｓｓＡＲＲＡＹＳＮＰ检测平台进行检测。检测过程主要包括引物设计及合成、ＰＣＲ扩增

8、反应、ＳＡＰ纯化反应、单碱基延伸反应、质谱检测（基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱）分析，检测结果使用ＴＹＰＥＲ４．０软件（Ｓ巧