tnf-α基因单核苷酸多态性与肺炎的相关性研究

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1、硕士学位论文TNF。Ⅸ基因单核苷酸多态性与肺炎的相关性研究硕士研究生：袁伟锋指导教师：黄文杰教授摘要肺炎是包括肺泡和阅质组织在内的肺组织感染。肺炎在临床土相当常见，大部分肺炎患者在接受合理抗生素治疗后较快地痊愈出院，但临床上也能见到部分肺炎患者虽然给予足量抗生素，僵炎症反应仍不断进展，严重影响呼吸功能，部分患者需气管插管、液体复苏、血管活性药物等治疗，即这部分患者进展为耋症肺炎。重症肺炎一般是翻于严重的细菌感染所致，透此临床上十分重视针对细菌的抗感染治疗。虽然新的抗生素相继问世，但是重症肺炎发病率和死亡率并没有明显下降

2、。随着基础和临床研究的进～步深入，我们认识到重症肺炎导致的全身炎症反应(SIRS)以及多器官功能障碍综合征(MODS)是机体防御机制过度激活引起自身破坏的结果，丽不是细菌及其毒性产物直接作用的结果。因此，国内外学者积极探索对重症肺炎新的治疗方法，如细胞因子、免疫调节、抗氧化剂治疗等。人体的免疫系统是一个复杂的网络系统，有引起炎症反应，促进抵抗外来抗原的，也有抑制炎症反应，避免机体遭受过度炎症反应丽弓

3、起损伤的。致炎与抗炎两方面存在精确的调控，这是机体赖以保护自身，抵抗病原的基础。在某些情况下，例如在重症肺炎患者体内，致

4、炎／t壳炎的平衡被打破，致炎作用增强或抗炎作用减弱，将使机体易于感染或既有感染易于恶化；而在另外一部分患者，尤其自身免疫病或肿瘤患者，致炎作用被抑制，使机体不能敏感地觉察病原的入侵，导致组织被破坏而无明显临床表现。因此，精确的免疫调节极其重要。其中，肿瘤坏死因子．Q(TNF．征)在炎症过程中扮演了重要的角色。I中文摘要TNF是一类具有炎症贪导与肿瘤细胞毒性捧潮的细貔因子，壹3条相藏靛多肽链组成，形成有活性的三聚体结构。TNF与靶细胞膜上3个TNF受体同时结合，抟递级联信号。TNF畜两耪存在形态，在合成裙期，TNF逶过短

5、静跨膜片段与细胞膜相连形成膜蛋白结构，后来经金属强白酶降解形成可溶结构。这两释存在形式都有生物活性，因此，是部的缨麓之阗霹戳遵过膜上TNF桥接来传递信号，也可以通过分泌TNF到细胞外传递炎癌信号。几乎所有体细胞均表达TNF受体，但不同缎脆接受TNF信号螽懿表现可以有校大不圈，这取决予细胞种类与细胞所处的状态。通常TNF传递抗感染信号，能诱导受病毒感染的细超凋亡，或者经LPS诱导盘细胞生成和释放TNF，键进炎症反应清除病原。在另外～些情况，TNF传递组织重构的信号。例如，表达在赢细胞表面的TNF通过直接褥接多个缨麓，既≮

6、促进淋毫细胞增生，也爵健进淋巴细胞璃亡。掇据TNF细胞来源和分子结构不同，可分为TNF．(It和TNF—D两型。TNF。a主要由活匏的单核，匿噬绸脆产生；TNF．瑟则主要由激活斡T淋巴细胞产生，僵二者结合相同的受体，具有相同的生物学活性。TNF。a的产生一般是LPS等刺激因子与单核／匿噬缨憨的特定受体结合，遵过一系列信号转导激活转录因予，启动下游TNF基因的转潦。TNF．amRNA转录后，含成TNF．伍前体鬣白，并经丝氨酸蛋自酶裂解，形成可溶酶霹话．程并释放到细胞磐。TNF．镁与靶缨麓膜表蘑静TNF受体结合，激活多种信

7、号转导途径，活化大量的细胞基因，产生广泛的生物学作用。在肺部炎症中，TNF．往通过促进中性粒细胞表面缀胞黏附分子CDll／18表达及氧自由基释放，介导粒细胞在心肺循环中黏附于肺内毛细血管内皮上，损伤斑管内皮。TNF一谯能够诱导多种细胞合成和囊脆井分泌PLA2，实验证甥PLA2能催化膜磷脂生成溶血性磷脂酰胆碱、花生四烯酸、皿小板活化因子、自细胞三烯及各种前列艨素等强效致炎医予，遴一步加重炎症辱}起的肺组织撰伤。给予单克隆抗体中和肺循环中游离的TNF-a，猪肺内水肿和炎细胞浸润状况有明显改善。应用对TNF-ot合成有特异性

8、抑制效应的FRl67653后，大鼠肺闯质水肿和中性粒细胞浸润明显减轻，动物死亡率也显著下降，提示TNF．伐合成的宥ll硕士学位论文效抑制剂可减轻脓毒症的肺损伤。在大鼠闭塞性细支气管炎模型中，FRl67653通过减弱NF．KB的激活，减少TNF．Gt的表达，从而保护了气道【I】。因为TNF．a在炎症反应中起着关键作用，所以精确调控TNF．a的表达极其重要。当控制失衡，TNF．a可能导致严重感染性疾病，例如感染性休克。既然TNF．a与炎症密切相关，那么TNF．Gt基因的突变就是否会影响TNF．Q的转录与表达，或者引起严重的

9、肺部感染，甚至发展为脓毒症，增加重症肺炎的发病率与脓毒症的死亡率呢?在TNF．a启动子区离转录起始位点上游308个核甘酸处，一般有1个鸟嘌呤(G)位点，人群中第6号染色体大约80％在这个位点是鸟嘌呤，而在20％的人群以腺苷酸(A)代替了G。因为每个个体有2个拷贝的第6号染色单体，因此，每个个体的基因型可分为GG、GA、从，其相应的