顺铂药代动力学与早期肾损伤的临床研究

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1、目录1顺铂的临床药代动力学与早期肾损伤的临床研究⋯⋯⋯⋯11．1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41．4材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1O1．5结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·201．6讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯06QUID⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．．261．7结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯311．8参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯331．9英汉缩略词对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯363顺铂的药代动力学研究进展(

2、综述)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯374在读期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯432致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46

3、

4、IIIIIIIIIIIIIIIIIIIY2385217顺铂药代动力学与早期肾损伤的临床研究摘要目的：I．通过对20例恶性肿瘤患者体内顺铂(DDP)fin药浓度的分析，初步研究恶性肿瘤患者体内DDP的药代动力学特征。2．探讨DDP血药浓度与DDP肾毒性尤其是早期肾损伤指标(尿微量白蛋白(m．Alb)、B2微球蛋白(I]2-MG))的相关性，为恶性肿瘤患者顺铂化疗过程中出现的肾毒性进行早期防护，以及个体化治疗提供一定理论依据

5、。方法：1．受试者入选标准及入选情况：患者均无其他严重器质性病变；肝肾功能及血尿常规心电图基本正常；试验前4周没有进行过其他药物化疗。受试者自愿签署知情者同意书，并经某某医院伦理委员会批准同意。选取泸医附院肿瘤科2012年5月到2013年3月期间收治的经组织病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤的患者20例，其中肺癌患者10例，宫颈癌患者6例，腮腺癌、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌患者各1例。男性13例，女性7例；年龄41，---'55岁，平均(45．2--H．9)岁。2．色谱条件及分析方法的建立、确证：1)色谱条件：色谱柱Prodigy5uODS3IOOA(250mmx4．6m

6、rfl，5I-trn)；流动相：水一甲醇(25：75)：流速：1．0ml／min；检测波长：254nm；柱温：30"C。2)采用高效液相色谱仪(HPLC)柱前衍生化法(precolumnderivatization)即以DDTCf二乙基二硫代氨基甲酸钠)为络合物；以NiCl2为内标物进行分析。3)分析方法确证包括进行精密度、准确度、稳定性及回收率等试验。3．血样采集：恶性肿瘤患者在DDP输注完毕后0、30、60、120分钟、12、24、48小时取静脉血2ml。全血离心10min，3000r／min，吸取血浆层。所有标本均置一70。C冰箱内保存。4．采用内标法测定

7、恶性肿瘤患者化疗过程中DDP输注完毕后，不同时间点DDP血药浓度。5．尿样采集：DDP化疗前一天和化疗后第1、2、3天收集晨尿并置．70。C保存，用西门子ADVIA2400全自动生化仪以透射免疫比浊法检测尿微量白蛋白(m．Alb)、(p2．微球蛋白(p2．MG)水平值。结果：1．DDP血浆检测浓度在0．1～12}tg／ml范围内线性关系良好。线性回归方程y=1．486x+0。089。r=0．9980o血浆最低检灏限50ng／ml(S／N>3)；DDP与NiCl2之间的分离度大于1．5，能够实现基线分离；DDP与NiCl2的拖尾因子分别为1．01和1．02，两者峰

8、形良好；方法回收率的RSD(相对标准偏差)均<15％；批内、批间精密度的RSD均<10％；准确度均<15％；冻融稳定性的RSD均<15％；测得顺铂血浆浓度最大为7．7451LLg／ml；最小为0．2154¨g／ml。2．药代动力学分析：对20例恶性肿瘤患者顺铂不同时间点的血药浓度，用DAS2．1．1药代动力学分析软件进行数据处理，建立恶性肿瘤患者体内顺铂药代动力学模型及药代动力学参数，包括：分布相半衰期tl／2a=O．953h；消除相半衰期tl／213=13．338h，表观分布容积Vo=14．985L／m2；清除率CL=2．749L／h／m2；Klo=O．182

9、(1／h)；K12=O．389(1／h)；K21=0．209(1／h)；药一时曲线下面积(AUC)=26．607mr／Lib等。其变化符合药动学二室模型。3．统计分析：通过SPSSll．5软件分别对DDP体内血药浓度与尿微量白蛋白(M．Alb)、132微球蛋白(132-MG)水平值进行相关分析，取a=0．05作为检验水准，分别得出rl=．0．622；r2=0．92。说明DDP体内血药浓度与尿微量白蛋白呈现中度负相关；而与Dz微球蛋白水平值成高度正相关。结论：1．本实验采用HPLC柱前衍生化法对DDP人体内血药浓度的测定，为研究DDP临床药代动力学提供了一种切实可

10、行、费用低廉、操作简便，