临床药代动力学研究

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1、临床药代动力学研究陈汇华中科技大学同济医学院药理学系1主要内容临床药代动力学的基本概念临床药代动力学研究的设计与实施生物等效性试验设计与评价2临床药代动力学的基本概念3临床药代动力学（ClinicalPharmacokinetics)应用药代动力学基本规律和原理,指导临床合理用药的学科研究人体(健康人和患者)对药物处置的动力学过程及各种临床因素对药物体内过程的影响为科学评价药物及其制剂的临床应用价值提供理论和试验依据研究意义：为拟订临床用药方案提供药动学依据4临床药代动力学研究内容药代动力学及生物利用度特殊人群药代动力学药物浓度监测药

2、代动力学的种族差异（遗传药理学）药物相互作用影响药物体内过程的因素新药开发与评价5一、动力学过程一级动力学（线性）包括：一级吸收，一级消除特点：恒比吸收或消除16零级动力学（非线性）包括：零级吸收，零级消除零级速率特点：恒量吸收或消除8dx/dt米曼（M-M）式动力学一级速率非线性速率常先呈零级动力学，后呈一级动力学0特点：常先恒量吸收或消除，048后恒比吸收或消除x6线性与非线性药代动力学线性动力学吸收：一级吸收，AUC与剂量大小呈正相关消除：一级消除，t1/2恒定,与剂量无关非线性动力学吸收：AUC与剂量

3、大小不相关消除：恒量消除，t1/2与剂量相关7二、房室模型一室模型（瞬时分布）Ka:吸收速率常数Ke:消除速率常数Vd:表观分布容积二室模型（延时分布）K12：1室到2室速率常数K21：2室到1室速率常数K10：消除速率常数V1：1室表观分布容积三室模型（延时分布）K13：1室到3室的速率常数K31：1室到3室的速率常数其他符号意义同二室8非房室分析统计矩（statisticalmoment）统计矩系概率统计范畴，即以矩（moment）表示随机变量的某种分布特征药物分子在体内滞留时间的分布决定体内药物浓度的时

4、程，药物体内过程（吸收、消除）是这些随机变量的总和，可用药物分子滞留时间的概率加以描述药-时曲线视为某种概率统计曲线，统计矩计算主要根据药-时曲线下面积(AUC)9统计矩定义1.AUC=0CdtAUC即药-时曲线下面积，为药-时曲线的零阶矩2.MRT=0tCdt/0Cdt=AUMC/AUCMRT即平均滞留时间，为药-时曲线的一阶矩MRT值的“平均”遵从“对数-正态分布”，故静注给药时MRT表示的时间指被机体消除给药剂量的63.2%所需的时间10三、药物动力学参数：反映吸收的参数单次给药：AUC（c-t曲线下面积）AUC梯形

5、计算值(0～t)AUC梯形计算值(0～∞)达峰浓度实测值(C)max达峰时间实测值(T)max多次给药：平均稳态浓度C=AUC/τ（τ：给药间隔时间）ssss11反映分布的参数Vd(表观分布容积)Vd=Dt/Ct两种表达：剂量按个体用药，Vd单位为L剂量按公斤体重给药，Vd单位为L/kg人体试验，ABC三药均静注D=6mg，其血浓不同:A药C=6mg/L,Vd=1L药物主要在血中B药C=0.6mg/L,Vd＝10L药物近似全身分布C药C=0.06mg/L,Vd＝100L药物浓集于某脏器（人：>36L）Vd大的药物

6、较Vd小的药物排出慢，毒性大Vd在生理（年龄、肥胖）、病理（水肿、低白蛋白血症、肝功能损害）情况下发生改变，需调整剂量12反映消除的参数t1/2消除半衰期(t1/2)一级动力学：t1/2=0.693/Ke（一室）t1/2=0.693/（二室）零级动力学：t1/2=0.5C0/K013反映消除的参数t1/2半衰期的意义：1)估算药物在体内消除的时间：单次给药，5-7个t1/22)估算连续给药,药物在体内达Css的时间：τ=t1/2,连续给药5-7次达Css，如氨茶碱，t8h，口服200mg，tid，2-3天体内药物达1/2Css3)

7、按半衰期确定给药方式和给药间隔4）根据半衰期调整给药方案:肝、肾功能损害14反映消除的参数CL(总清除率)CL=Ke·Vd（一室模型）CL=K10•Vc(二室模型)ivCL=D/AUCivgttCL=k0/Css(k0为输注速度)nvF=100%时，类似ivgttCL=Clnr+Clr肾清除率Clr：Clr=UV/C15统计矩参数MRT（meanresidencetime,平均驻留时间）是非房室模型法（统计矩分析）参数，需符合线性动力学表达药物（药物分子）在体内滞留时间的平均值统计矩计算主要根据药-时曲线下面积(AUC)类似于

8、t1/2，为机体消除给药量的63.2%所需时间16四、群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体群体