透明质酸在人早孕期母-胎免疫耐受中的调节作用

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1、万方数据复旦大学附属妇产科医院博士研究生毕业论文透明质酸在人早孕期母．胎免疫耐受中的调节作用RegulationofHyaluronanonMaternal—FetalImmunotoleranceinHumanEarlyPregnancy研究生姓名朱蕊学科及专业妇产科学导师导师组成员生殖免疫学李大金杜美蓉二零一三年三月一苓一二，平二月教授副研究员万方数据目录『fIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIrrlllllllIIfY2704673中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯—i上．—L刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第一部分透明质酸及其受体CD44在人早孕期母．胎界面的表达及其调节⋯第二部分母．胎界面透明质酸对滋养细胞和蜕膜基质细胞生物学行为的调节作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第三部分母．胎界面透明质酸诱导CDl4+单核巨噬细胞免疫耐受⋯⋯⋯⋯⋯1510133248第四部分透明质酸通过训导单核巨噬细胞诱导naiveCD4+T细胞向Th2及7

3、5Treg细胞分化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯结{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯93参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯94致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯103附录附录1英文缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯104附录2博士期间发表的论文和论著⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯108综述透明质酸及其结合蛋白在早孕期母胎界面的调节功能研究进109展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯万方数据朱蕊博士学位论文中文摘要透明质酸在人早孕期母．胎免疫耐受中的调节作用博士研究生导师朱蕊李大金教授中文摘要妊娠是一种同种异体移植，受全身、局部免疫调节。成功妊娠反映母体对胚胎的免疫耐受；母体对胚胎抗原的免疫排斥则导致妊娠失败。揭示母一胎免疫耐受的确切机制，将对人类自然流产等妊娠疾患的防治具有重要意义。由于母胎免疫耐受是自然晃免疫逃逸良好的生理性模型，对移植免疫学和肿瘤免疫学研究将产生积极推动作用。母一胎界面主要包括滋养细胞、蜕膜基质细胞、蜕膜腺上皮细胞以及蜕膜免疫

5、细胞。多年来人们从不同角度研究母一胎界面发生的生物学事件，以阐述母一胎免疫调节机制，其中包括母一胎界面Th2型免疫优势，及调节性T细胞(RegulatoryThelpercells，Treg)扩增及功能机制。透明质酸(Hyaluronan，hyaluronicacid，HA)不仅作为一种广泛存在的细胞外基质，而且通过与靶细胞表面受体CD44结合，向细胞内传递信号，参与多种体细胞的功能调节，如增殖，迁移，活化，分化，细胞与细胞、细胞与基质问的黏附等，还能促进多种细胞因子、趋化因子的分泌。我们研究发现人早孕期母一

6、胎界面透明质酸大量积聚并表达其受体CD44，因此我们以此为切入点阐明其在母一胎免疫调节中的作用机制。第一部分透明质酸及其受体CD44在人早孕期母一胎晃面的表达及其调节目的分析透明质酸及其受体CD44在母．胎界面的表达特征及妊娠激素对其调节作用。方法收集早孕期正常或不明原因自然流产的绒毛与蜕膜组织，采用免疫组织／细胞化学、RealTimeRTPCR、ELISA法、聚丙烯酰胺凝胶电泳和流式细胞术检测母．胎界面HA、HA合成酶(Hyaluronansynthase，HAS)及其受体CD44的表达特征，并比较HA在正

7、常早孕与流产之间的差别。各种浓度的妊娠相关激素对蜕膜基质细胞进行处理，检测其HAS表达和HA的分泌。结果免疫化学法分析显示，绒毛与蜕膜组织均表达HA和CD44。HA主要表达于胞浆和胞外基质；CD44表达于胞膜。HA主要由早孕蜕膜胞基质细万方数据朱蕊博士学位论文中文摘要胞(DSCs)和滋养细胞(Tros)分泌。l×106cells／ml／孑LDSCs培养至72h时，分泌HA水平达1032．0士73．83ng／ml，lx106cells／ml／孑LTros分泌HA峰值达686．44-57．1ng／ml。正常早孕的

8、HAS2转录水平、HA分泌水平和平均分子量明显高于自然流产组，提示HA参与人正常妊娠的维持。17p—E2、孕酮或[3-hCG均能促进DSCs转录HAS2和分泌HA。结论人母．胎界面表达HA，DSCs是其主要来源，并高表达CD44；正常早孕HA分泌水平和平均分子量显著高于不明原因自然流产患者，妊娠激素显著促进HA的分泌。第二部分母．胎界面透明质酸对滋养细胞和蜕膜基质细胞生物学行为的调节作用目的研究HA