巨噬细胞上调人乳腺癌细胞PD-L1的表达

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1、单位代码10475学号104753140934分类号R392硕士学位论文巨噬细胞上调人乳腺癌细胞PD-L1的表达学科、专业：基础医学、免疫学研究方向：肿瘤免疫申请学位类别：医学硕士申请人：谢帅导师：李淑莲教授施明教授二〇一七年五月IMACROPHAGESUPREGULATEPD-L1EXPRESSIONONHUMANBREASTCANCERCELLSThesisSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMastero

2、fMedicineByXieShuaiSupervisor:Prof.ShulianLiII摘要背景巨噬细胞分布于全身各个组织中，研究表明除了从循环系统中招募单核细胞分化以外，大多数成熟组织中的巨噬细胞起源于胚胎发育阶段。巨噬细胞是固有免疫系统的重要执行者，并通过抗原呈递功能参与适应性免疫应答；巨噬细胞的高度可塑性决定了它在肿瘤的发生发展过程中发挥着“双刃剑”的作用：在肿瘤发生初期，巨噬细胞可识别并清除肿瘤细胞；随着肿瘤的进展，巨噬细胞在肿瘤微环境中逐步转变为肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）,促进肿瘤的发展、侵袭和转移。肿瘤微环境中的PD-L1与肿瘤浸润性T淋巴细胞（

3、TILs）直接相互作用可引起T细胞凋亡、“失效”，是肿瘤免疫逃逸的重要手段。肿瘤微环境多种因素均参与PD-L1的调控，其中巨噬细胞是肿瘤微环境中较为常见的基质细胞，探索巨噬细胞在肿瘤微环境中对肿瘤细胞PD-L1表达的影响具有重要意义。目的明确巨噬细胞对人乳腺癌细胞PD-L1表达的影响及相关信号通路。方法本课题首先体外用LPS+IFN-γ或IL-4+IL-13诱导THP-1细胞分化为M1/M2型巨噬细胞，之后将诱导完成的M1/M2巨噬细胞分别与乳腺癌细胞共培养，检测乳腺癌细胞PD-L1表达情况是否变化，并进一步检测巨噬细胞细胞因子变化情况及乳腺癌细胞信号通路活化途径

4、，明确巨噬细胞诱导人乳腺癌细胞PD-L1表达上调的信号通路。结果1.成功利用LPS+IFN-γ或IL-4+IL-13将THP-1细胞诱导分化为M1/M2巨噬细胞；2.明确了M1/M2型巨噬细胞均可以上调MCF-7及SKBr3细胞PD-L1表达上调，且M1型巨噬细胞较M2型巨噬细胞更能上调人乳腺癌PD-L1的表达；3.M1型巨噬细胞可通过分泌IFN-γ活化MCF-7细胞JAK-Stat1信号上调PD-L1表达，M2型巨噬细胞不通过Stat3信号通路上调人乳腺癌细胞PD-L1的表达。结论M1/M2型巨噬细胞均可上调人乳腺癌细胞PD-L1表达，其中M1型巨噬细胞主要I是

5、通过分泌IFN-γ活化MCF-7细胞JAK-Stat1信号通路上调PD-L1表达。关键词：巨噬细胞，人乳腺癌细胞，干扰素γ，JAK-Stat1，PD-L1IIABSTRACTBackgroundMacrophagesaredistributedintissuesthroughoutthebody.Recently,ithasbecomeevidentthatmostadulttissuemacrophagesoriginateduringembryonicdevelopment,asidefromcirculatingmonocytes.Macrophagesme

6、diateinnateimmuneresponsesandcontributetoadaptiveimmunityviaantigenprocessing.Macrophagesplaya“double-edgedsword”roleintumorprogressionduetomacrophageplasticity.Atthebeginningofthetumorigenesis,macrophagescanidentifyandeliminatetumorcell,butwiththeprogressofthetumor,macrophagesarepola

7、rizedtotumorassociatedmacrophages（TAM），promotetumortoinvasionandmetastasis.PD-L1inthetumortissuesinteractationwithPD-1ontumorinfiltratingTlymphocytes（TILs）caninduceTILsapoptosisand“dysfunctional”,asankeymeansoftumorescape.numbersoffactorsinthetumormicroenvironmentareinvolvedinupregula

8、tiono