锌催化的分子间氢胺化及铜催化的分子内溴胺化反应探究

《锌催化的分子间氢胺化及铜催化的分子内溴胺化反应探究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

中图分类号：学校代码：10055密级：公开尚蕊犬淫硕士学位论文锌催化的分子间氢胺化及铜催化的分子内溴胺化反应探究Zinc—catalyzedintermolecularhydroaminationandcopper—catalyzedintramolecularbromoamination答辩委员会主席尹正南开大学研究生院2013年5月 南开大学学位论文使用授权书根据《南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博士、硕士学位获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在《著作权法》规定范围内的学位论文使用权，即：(1)学位获得者必须按规定提交学位论文(包括纸质印刷本及电子版)，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文，并编入《南开大学博硕士学位论文全文数据库》；(2)为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务：(3)根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；(4)学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期刊(光盘)电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。论文电子版提交至校图书馆网站：http：／／202．113．20．161：800】I／index．htm。本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并己通过论文答辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。作者暨授权人签字：』：拯董2013年4月29同南开大学研究生学位论文作者信息论文题目锌催化的烯烃分子间氢胺化及溴化铜催化的烯烃分子内溴胺化反应探究姓名丁振营学号2120101005答辩日期2013年5月22日论文类别博士口学历硕士_硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口院／系／所药学院专业药物化学联系电话15522∞5627Ema¨dingzhenyin92005@126．com通信地址(邮编)：天津市南开区卫津路94号南开大学药学院D．705备注：是否批准为非公开论文否注：本授权书适用我校授子的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写(一式两份)签字后交校图书馆，非公开学位论文须附《南开大学研究生申请非公开学位论文审批表j、 南开大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：工亟萱2013年4月29日非公开学位论文标注说明根据南开大学有关规定，相关部门批准方能标注。为空白。(本页表中填写内容须打印)非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请和未经批准的均为公开学位论文，公丌学位论文本说明论文题目申请密级口限制(≤2年)口秘密(≤10年)口机密(≤20年)保密期限20年月日至20年月日审批表编号批准日期20年月日南开大学学位评定委员会办公室盖章(有效)注：限制★2年(可少丁-2年)：秘密★10年(可少丁．10年)：机密★20年(可少丁20年) 中文摘要杂环化学是有机化学的一个重要分支，其主要研究含有杂原子环状化合物的性质，结构以及之间的相互作用。杂环化合物种类纷繁复杂，其中氮杂环化合物因其独特的药物活性及生物兼容性而备受瞩目。氮杂环化合物在自然界中分布广泛，具有其他化合物无可比拟的生物活性及药用价值。随着世界医药行业的兴起，人们对氮杂环化合物的需求量越来越高，传统的合成方法因其繁杂的合成步骤，较低的产率及较差的原子经济性越来越不受青睐。因此，寻求高效，经济，环保的氮杂环化合物的合成方法成为有机化学界一个重要课题。在各种合成氮杂环化合物的方法中，不饱和烃类的分子内、分子间氢胺化，卤胺化反应是最直接有效的合成途径。本文研究了锌催化的分子间氢胺化及铜催化的分子内卤胺化反应。文章可以分为两个部分：第一部分，我们以三氟甲基磺酸锌为催化主体，8一羟基喹啉作为配体组成催化体系，探究了该催化剂对苯乙烯与苄胺的分子间氢胺化反应的催化效果，优化了催化条件。第二部分，我们以溴化铜作为催化剂和溴源，探究了该催化体系对各种非官能团化的胺基烯烃的分子内卤胺化反应，得到了很好的催化结果。关键词：二氟甲磺酸锌，8一手爷墓喹啉，溴化铜，氢胺化，溴胺化 AbstractHeterocyclicChemistryisanimportantbranchoforganicchemistry,whichmainlyfocusesonthenatureandstructureoftheheteroatomcycliccompounds，aswellastheinteractionbetweenthem．Complextypesofheterocycliccompoundshavedrawngreatattentionbecauseoftheirbioactivityandbiocompatibility．Thesecompoundsarealsowidelydistributedinnature，withsignificantbiologicalactivityandmedicinalvalueunparalleledbyothercompounds．Withtheriseofthepharmaceuticalindustrya11．OVertheworld，moreandmoreazacyclo-compoundsareneededformedicalneed．Traditionalsynthesisofthesecompoundswouldrequiremultistepfunctionalgrouptransformations，andinmanycaseswouldrequireharshreactionconditions．Therefore，thesearchfortheefficient，economicandenvironmentfriendlysynthesismethodsofheterocycliccompoundshasbecomeanimportantchallengeinorganicchemistry．Amongvarioussynthesisofaza。ringcompounds，intermolecularhydroaminationorhaloaminatedreactionofunsaturatedhydrocarbonmoleculesisthemostdirectandeffectivesyntheticroute．Thep印erfocusonthezinccatalyzedintennolecularhydroaminationandcopper-catalyzedintramolecularhaloaminatedreaction．Thearticlecanbedividedintotwoparts：Thefirstpart，zinctrifluoromethanesulfonatewasusedasthemetal，8-hydroxyquinolineasligandtocomposeacatalyticsystem，andtheeffectofthecatalystonthehydroaminationofstyrenewithbenzylaminewerestudied．Thesecondpart，copperbromideWasusedasboththecatalystandbrominesourcetostudythebromoarninationofvariousunfunctionallizedamno-olefins，andgoodyieldswereobtainedfor2-bromomethylpiperidines．Keywords：zinctrifluoromethanesulfonate，8-hydroxyquinoline，copperbromide．hydroamination，bromoamination． 符号说明 符号说明AciPriBuBOCCyBnTSCODDCEDMS0DMFTHFUDAAIBNTEM口OTMEDAPMDTADPPE乙酰基异丙基异丁基叔丁氧羰基环己基苄基对甲苯磺酰基l，5．环辛二烯二氯乙烷二甲基亚砜N’N．二甲基甲酰胺四氢呋喃二异丙基胺基锂堡氢三昱工堕2，2，6，6．四甲基哌啶氮氧化物N，N，N’，N’．甲基乙二胺五甲基二乙烯三胺1，2．双(二苯基膦)乙烷AcetylisopropylisobutylTert-butoxycarbonylCyclohexylBenzylTosyl1，5-Cyclooctadiene1,2-DichloroethanedimethylsulfoxideN,N-dimethylformamideTetrahydrofuranLithiumdiisopropylamideAzodiisobutyronitrile2,2，6，6一Tetrarnethyl一1一piperidinyloxyTetramethylethylenediamineN，N'N’，N”,N"-Pentamethyldiethylenetriamine1,2一Bis(diphenylphosphino)ethane 目录第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1第一节氢胺化发展进程及现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11．1．1第1B族金属催化的氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21．1．2第1IB族金属催化的氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．61．1．3稀土金属元素催化的氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．71．1．4碱金属化合物催化的烯烃的氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．111．1．5第八副族金属催化的氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17第二节不对称氢胺化发展进程及现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯251．2．1稀土金属催化的不对称氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．251．2．2第VIB族金属催化的不对称氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．271．2．3．以Zn(II)为催化中心络合物的催化氢胺化反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯281．2．4．以Cu(11)为催化中心络合物的催化卤胺化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．30第二章锌催化烯烃分子间氢胺化反应⋯⋯．．．．．．⋯⋯．⋯．36第一节锌催化的烯烃分子间氢胺化反应探究⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．362．1．1反应条件优化探究⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯．．．⋯．⋯362．1．2结果讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．．392．1．3化合物表征．．．．．．．．．．⋯⋯⋯⋯．．⋯．．．．．⋯．．．．⋯．．⋯⋯．．39第三章铜催化的分子内溴胺化反应探究⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯．4l第一节铜催化的分子内溴胺化反应探究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯413．1．t铜催化的分子内卤胺化反应概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．413．1．2条件优化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．．42第二节实验所需底物的合成⋯⋯．．．．．．⋯．⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．．463．2．1实验仪器⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．⋯．．．．．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯463．2．2实验溶剂与处理 目录3．2．3买验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯463．2．4化合物的表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．49参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．59附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．60附录A部分化合物的aHNMR和13CNMR⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．60个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯86 第一章前言第一节氢胺化发展进程及现状胺、烯胺和氮杂环化合物及相应的酰胺等含氮化合物都是非常重要的有机化合物，而且大多数具有强的生物活性，在药物化学、农药化学和工业领域都不可或缺，因此，研究含氮化合物的合成具有重大的意义。在合成含氮化合物的众多方法中，胺类化合物对碳碳不饱和键的加成是最直接有效的方法，分子间的氢胺化反应可以得到新的含氮化合物，而分子内的氢胺化反应则可以从易得的起始原料如烯、炔等出发，经一步反应直接得到氮杂环化合物。满足了绿色化学对于原子经济性的要求。因此，氢胺化反应具有较高的理论价值及广阔的工业应用前景。氢胺化反应(Hydroamination)，形式上是将氮氢键加成到碳碳不饱和键上。这类反应原子利用率为100％，符合原子经济性和绿色化学的要求，区域选择性地形成碳氮键，在有机合成和药物合成中都是非常重要的转化过程。碳碳不饱和键的氢胺化反应包括C-C叁键(炔烃的氢胺化)及C=C双键(烯烃的氢胺化)的反应。作为底物的碳碳不饱和键本身属于富电子的Ⅱ一体系，作为进攻试剂的胺由于孤对电子的存在也属于富电子体系，底物和进攻试剂的这些内在因素使得这类反应在无催化剂存在下难以进行。与炔烃类化合物相比，烯烃类化合物具有较低的反应活性和电子云密度，因此，烯烃尤其是非活化烯烃(非官能化烯烃)的氢胺化反应比较困难。另外，烯烃类氢胺化的一个巨大挑战就是反马氏产物的构型极易发生区域选择性逆转，烯烃的反马氏催化加成已被列入“催化反应的十大挑战”之一了。最近几年，氢胺化己被广泛用于合成含氮杂环化合物及复杂分子的工作当中。现在，含有保护基的有机胺类与炔烃类化合物的马氏加成已经成为一种确定的合成策略。随着新一代催化剂的发展，取代的有机胺类与炔烃类化合物的加成将成为一种常规的合成路线⋯。t蔓彳i2012j{i10jj，SCll}父爿2f1，j!』商：移：刁i饱和l键氯}j互化反小i(Hydroamination)1 第一章前言有关的文献(包括美国化学会摘要)将近2000篇，其中从1970年至U1990年每年只有几篇文章，1990年N2000年每年发表的研究论文也只有30至40篇。近几年来氢胺化反应得到了较大的发展，从2005年至今，每年发表的研究论文都超过100篇，但是对于非官能化烯烃的不对称氢胺化反应的研究则仍处于比较初级的阶段。尽管镧系金属、第四副族金属及后过渡金属配合物都能够催化非官能化不饱和烯烃的不对称氢胺化反应，但是这些催化剂本身都存在着这样那样的缺点和局限性。在不饱和烃类化合物的氢胺化反应研究过程中，最开始使用的催化体系金属包括碱金属和碱土金属化合物[2】。这些强碱可以与胺作用，产生具有强亲核性的活性中间体，该类中间体可以和C=C双键发生加成从而得到相应的氢胺化反应产物。但最近几年来，做有机金属催化相关的化学家们把研究重心转向了钛、锆和后过渡金属，并且大多数催化体系都是作为均相催化剂来进行催化反应的。镧系金属化合物【3】和第1VB族过渡金属化合物【4】在不饱和烃类化合物的氢胺化反应中起到了很大的作用，同时后过渡金属化合物对于催化不饱和烃类化合物的氢胺化反应也能起到很好的催化效果【5】。根据它们本身的性质，镧系及第1VB族金属催化剂本身并不稳定，对空气和水高度敏感，与此同时，反应体系中存在的其它具有较大极性的官能团对反应结果的影响也不能忽略，这些不利因素在一定程度上限制了它们作为催化剂在有机合成中的使用。从性质来讲，后过渡金属化合物比镧系金属化合物稳定，但大多数金属催化研究所使用的都是金、钯和铂等贵金属，但是这类催化剂只对某些具有特定官能团的底物有效，这进一步限制了它们在合成有机化合物及天然产物中的广泛应用。1．1．1第1B族金属催化的氢胺化反应第1B族金属包括Cu、Ag、Au等，因为第1B族包含的大多数金属价格昂贵，所以第1B族又被称为贵金属族。1．1．1．1铜催化的氢胺化反应 第一章前言2006年KingKuok等人组成的科研小组报道了二价铜Cu(OTf)2催化的分子间氢胺化反应，取得了很好的催化效果。该反应以甲苯为溶剂，在75℃的条件下，仅用10m01％l拘Cu(OTf)2催化剂就可以很好的催化苯乙烯和仲胺的氢胺化反应，最高产率可以达到98％。+catalystTsNH2—磊磊NHTsSchcme12009年Sawamura课题组第一次报道了非官能团化氨基烯烃的分子内氢胺化反应【『71，他们的催化体系为10m01％Cu．Xantphos，用混合比例为1：1的甲醇／甲苯作为溶剂，反应温度为1000C，该反应可以催化大多数的6．或Y．氨基烯烃的分子内氢胺化反应，同时对于底物中存在的极性较大的官能团(卤素，酯键，醚键，氰基及酰胺等)也具有良好的兼容性。利用此方法，他们合成了一系列的羟基吡咯烷，取得了不错的立体选择性结果(dr=20：1)OHR，R1cat．Cu(O-tBu)-XantphosRl＼／厂＼,NR1‘赢忑了R外RI=H．alkyl，COR弋>FGR2=alkyl，phn=lor2(FG=OMe，F，CN，C02Me)R———-——————-}————————--HOOHcat．Cu(O-tBu)-XantphosScheme2HOROH1．1．1．2银催化的氢胺化反应2004年Dovey科研小组㈣利用AgN03作为催化剂来催化不饱和烃类化合物的分JiI勺氯IJ友化反一jf}J·k叶CII各乡i化f}物‘⋯，他f门JtJAgN03f1：f{iifL,七,[J，4孑【1一氮j去乙 第一章前言烯和3．溴．1．丙炔催化合成吡咯类化合物(Scheme3)，实验过程中他们发现利用微波能大大缩短反应时间，此后，该课题组又利用此方法合成了N．桥头吡咯类化合物【10】1Base2町飞R、甲弋飞——一忝一本R淞竺HC02EtScheme3hV／淹Ag+]、、—_／Z=COMe，C02EtR=Me，Bu，Cy，Bn，Phn=lor2Yield71-75％2009年Paul．H课题组㈣报道了类有三氟甲基磺酸银催化氨基炔烃的不对称化氢氨化来合成吡咯型化合物的反应，合成产率在77％．88％，后续研究发现该反应可应用于(+)．monomorineI的合成。Rm=0，1X=H，OHn=0，1R1m01％AgOTf1m01％LigandCH3CNScheme4R∥义or卜RR芝)芝∥RRp尘R2006年He．C等科研人员报道了[12]Au、Ag化合物作为催化剂，催化分子内／间氢胺化反应。该反应是利用甲苯作为溶剂，反应温度为95。C，催化体系为5m01％I构IPh3PAuOTf／AgOTf，反应产率在90％以上。该催化体系还可用来催化二烯烃和胺的氢胺化反应，反应产率在80％一90％之问。b乡N。HR一，L一彳U一／B一，-一、R参一B—t—E—O 第一章前言卧火!NH，R非R1R2t001％Ph3AuOTf／AgOTftoluene95。C+TsNH25m01％Ph3AuOTftoluene95。CScheme5R=Ts，Ns．Ac几R1入N八R2Ts1．1．1．3金催化的氢胺化反应2007年Toste课题组【l3J首次报道了一价Au化合物催化的胺基丙二烯的分子内不对称氢氨化反应，该反应是在室温条件下，以DCE作为溶剂，催化体系为3m01％(R)-xyN-BINAP(AuCI)2，产物的ee值可以高达98％。随后不久，该小组又首次报道了一价Au化合物催化的胺基丙二烯的分子间氢氨基化反应[14】．并详细研究了该反应的反应机理。R驴NHTs·旬驴·号J3m01％(R)一xylyl-BINAP(AuCI)2DCErt．k。弋+NH2NHC02MeR‘’‘’J-一Ph3PAuNTf2NHNHC07MeR、人夕人，RScheme6对于金化合物催化的氢胺化反应，其他很多课题组也有不少报道，例如，Che课题组就报道了在微波条件下(PPh3)AuCI催化的分子内氢胺化反应[151。采用微波的好处就是其可显著改善反应条件。Tang课题组利用一价Au化合物和三烷基磷所形成络合物具有的高催化活性，催化了开环．关环多米诺氢胺化反应，该反应可以由甲烯基环丙烷一步合成吡咯烷类衍生物[1刚。还有一些其他小组的科研工作，详情可参见Au催化相关综述【17】。卧弧点hP 第一章前言HR州一O1-5％mol(PR3)AuOTfToluene100oC，12-48hOrDCE30minmicrowaveirradiationScheme71．1．2第1IB族金属催化的氢胺化反应锌催化剂因为其价格低廉，容易制备，对空气和水较高的稳定性的优势从而成为第二副族金属催化的氢胺化的重中之重。文献报道了不少关于异相锌催化剂催化氢胺化的反应，如高温高压下，含锌沸石可以催化胺和乙烯的分子间氢胺化反应，此类氢胺化反应得到的大都是符合反马氏规则的产物，此种方法可用来催化工业上合成叔丁胺的反应。高温高压下，含锌沸石能催化氢胺基化反应[18,19]。胺和乙烯或更大分子量的不饱和烯烃的反应能被含锌沸石催化【20】，该反应的转化率受原料和产物刚之间的热力学平衡影响。锌活性的主控因素是锌【27J的Bronsted酸性。质子交换的毛沸石催化胺和乙烯【23J的反应，形成乙胺，转化率比叔丁胺高得多。在报道的所有的反应例子中，得到的都是马氏产物，大多数是通过烯烃和表面质子和胺离子[24]形成的碳阳离子中间体来继续反应的。此反应还被应用到工业上合成叔丁基胺【25J。Roesky课题组利用2．异丙氨基环庚三烯亚胺与二甲基锌在．780C条件下反应，合成了一种可用于分子内氢胺化反应的锌配合物【2剐，结果表明这类化合物对空气和水具有良好的稳定性。Me2Zn人n—Me《人 第一章前言当有PhNMe2H][B(C6F5)4](苯胺离子硼酸盐)被加入催化体系中时，该催化体系的催化性能会显著提高。其催化的机理更倾向于Lewis酸催化机理，并不是像镧系金属类化合物的催化机理那样包括不饱和C．C键对金属氮键的插入。此类催化剂适用于多种有机化合物，包括磺胺化合物，氨基化合物，呋喃，醚类，噻吩，吡啶，硫缩醛类。这是因为它们缺乏有活性的金属．烷基键。这类催化剂的活性还和氮原子相连的取代基有关【271，环己基取代时该反应的反应活性最佳。在．32oC条件下，将邻氨基环烯酮类配体与二甲基或二乙基锌作用，可以得N-配位的锌配合物。这类锌配合物对空气和水都有较好的稳定性。65oC条件下，该邻氨基环烯酮配体与二甲基锌反应则得到相应的单核配合物，该单核配合物在催化不饱和烃的分子内氢胺化反应中表现出比较好的催化活性【2引。Scheme9兰雉弱√Roesky课题组将具有手性的二苯基乙二胺与氨基环庚三烯酮反应，可以得到一类四齿的手性配体。将该化合物与锌配位得到一个双核的手性锌配合物(如下图所示)。但是这类催化剂在催化分子内不对称氢胺化反应中基本上没有表现出有效的立体选择性。尽管如此，该化合物是到目i订为止见诸报道的唯一一个催化不对称氢胺化反应的手性锌催化剂【29】。一／：；＼眨N、，N奄．／乍弋讲黜、，R1．1．3稀土金属元素催化的氢胺化反应从1990年至今的20多年来，镧系金属在催化碳碳不饱和有机化合物的氢胺化反应t{1得到了很大的发眨，L2J,MarksJ,J代表的余属催化化学家对镧系会属催化卜洲G 第一章前言的氢胺化反应进行了广泛而深入的研究，并取得了较为理想的结果【301。镧系金属可以高效的催化具有碳碳不饱和键(如烯烃，炔烃，丙二烯)化合物的分子内氢胺化反应，但对分子间的氢胺化反应的催化效果较差。镧系金属做为催化剂有很多优点：反应产物的转化率高；产物立体(区域)选择性好，可以合成简单生物碱等氮杂环化合物。但镧系金属作为催化剂非常致命的一个缺点是对空气和水高度敏感，同时，反应物中存在的其它极性宫能团对反应结果的影响很大，这些局限性在一定程度上限制了它们在有机合成中的使用。1990年，Marks课题组首先报道了一种能够催化烯烃分子内氢化胺化反应的催化体系，该催化体系中含有稀土金属的化合物【311，这种由稀土化合物组成的催化剂能够催化参加反应的伯胺或仲胺反应得到相对应的2．甲基取代的氮杂环化合物，并且该反应体现出很好的区域选择性，该反应能够在温和的条件下催化反应底物，生成五元环，六元环，以及七元环化合物。由于炔烃具有更高的电子云密度，相比于相同反应条件下的炔烃，该反应的反应速率还是要慢10N100倍。崦si《刈s№3，随后，Marks课题组对镧系金属化合物催化的烯烃分子内氢化胺化反应进行了深入系统的研究，并尝试提出了可能的反应机理【32J：该反应可能的催化机理是由氨基催化的快速质子化(Stepi)形成中间体A开始，然后A经不可逆的烯烃插入形成化合物C(Stepii)，并提Stepii通过“四中心”的过渡态B，并且此步为决速步骤，随后化合物C被底物质子化(Stepiii)，形成产物和新的中间体A。对带有不同官能团的底物，Stepii矛DStepiii的热力学过程有所差异。对于烯烃来说，Stepii的AH为0，Stepiii的AH=．13Kcal／mol，而炔烃和丙二烯的AH分别为．35Kcal／mol，0Kcal／mol矛t1．29Kcal／mol，0Kcal／mol。Markd'组研究发现镧系金属催化的氢胺化反应还有以下规律：(1)半径较大的镧系元素和结构更复杂的配体能增加烯烃ngJ：不化速率，但对炔烃正好相反【33J：(2)--肌义来说，连一烯，共轭耻H 第一章前言二烯的反应速率大于炔烃，炔烃反应速率大于烯烃‘341。(3)各种底物的反应速率满足下列公式‘35】：v=k[substrate]o[Ln】1。慧一㈣zhN～sIe川卜CH2(TMS)2一+H．NHRHAcOHTHFR=Ph，CH2Ph，CH2C02Et，Scheme29RPd／PPh3AcOHTHF‘pRScheme282000年，Hartwig等人报道了酸性条件下，钯催化的苯乙烯和芳香胺的分子间氢胺化反应，得到马氏规则的氢胺化产物【6叫(Scheme)，并提出两种机理：一种是大家所熟悉的Pd活化双键后受亲核试剂胺基的进攻(Scheme坳)。由于反应是在酸性条件先进行，Hartwig等人认为可能存在Pd．hydride，其会对双键质子化，即通过碳正离子过程。其后Hartwigd,组对钯催化的分子的氢胺化反应进行了详细的研究，在机理，动力学，立体选择性方面都取得了较好结果，相关结果可参考其小组在美国化学会志上发表的一系列文章【7⋯。Pdcat．／H+，=一+Ar·NHR——ArI25．100。CRN，ArArl√＼ 第一章前言Ar00％y95％．eIMad水叫州№V＼∥ 第一章前言2005年，伯克利大学的Tilley教授报道铂催化的烯烃和磺酰胺分子间的氢胺化反应，使用10m01％的二价铂做催化剂，几乎可以定量催化烯烃和各种磺酰胺发生氢胺化反应，收率一般都大于95％，而且发现反应温度和磺酰胺的碱性有关，碱性较强的磺酰胺，反应温度较高(1300C)，碱性较弱的磺酰胺，反应温度较低(800C)。从Tilley教授的报道中，我们可以看出通过渡金属活化碳碳不饱和键进行的氢胺化反应是矛盾统一体：一方面我们需要具有较强亲核性的氨基对不饱和键进攻，另一方面氨基碱性又不能太强，以免金属和氨基过度结合，失去活化不饱和键的能力。AIkene≮，NH2七囝≮10m01％Ptcat．75．90oC∥OH＼aIkyScheme322006年，Widenhoeferd',组报道了铂催还化分子内的二级氨基烯烃的氢胺化反应【74】。使用2．5m01％的PtCl2(H2C=CH2)作为催化剂，PPh3为配体，在1，4．二氧六环中回流16d'时，获得中等以上的收率，而且对底物中的极性官能团如卤素，酯键，醚键，氰基及酰胺等都有很好的兼容性。并且通过核磁实验证明了反应中间体是两性离子(platinum．aminezwitterioniccomplex)。Widenhoefer随后在一篇综述中认为该催化体系对一级氨基烯烃的催化效果较差，主要是亲电性铂和伯胺络合作用较双键牢固【75|。R，R12．5m01％PtCl2(H2C=CH2)5m01％PPh3dioxane．1200C16h墚Yield57-92％platinum—aminezwitterioniccomplexScheme331．1．5．3铑催化的氢胺化反应与钯和铂等后过渡会属4：目比，铑催化的氧胺化反应还处在仞级阶段，报道I’f，j文献也较少厄沦越分jif』、Jj尘址分ji问，t岂催化的氰极化反J、j：多以眨，I氏，、’’： 第一章前言物为主。1971年，Coulson教授首次报道了铑催化的分子间氢胺化反应【_76】，使用三价铑盐可以催化仲胺加到烯烃上，如吗啉可以与乙烯在RhCl3"nH20催化下形成N．乙基吗啉，但反应一般是在高温(200oC)下进行。2003年，Hartwigd、组报道了铑催化苯乙烯和脂肪胺的分子间氢胺化反应【_7。71，得到反马氏的产物。随后，其小组又报道了反马氏的分子内氢胺化反应【781，产物具有较好的立体选择性(cis／trans>95：1)，他们利用该方法合成了一系列的3．芳基哌啶。5m01％【Rh(COD)(DPEphos)】BF4Toluene700CR虻二upt079％yield等筹5m01％Ph愈IR【Rh(cOD)(DPEphos)】BF4r，“、、THF700C48hPh，V’2010年，Hartwigd、组通过对配体的修饰，得到马氏加成的氢胺化产物[791。使用二氨基膦配体，以叔丁醇作溶剂，Rh(COD)2BF4n司"以催化分子氢胺化反应。该催化体系对一级和二级氨基烯烃都具有很高催化活性，有无Thorpe—Ingold效应的底物都能发生反应，而且对各种官能团都就有很好的兼容性。R分入一，NH2[—(L)Rh(NC—Me)]BF4艮弧HScheme35RL=RP(NEt2)2目前，铑催化的不对称氢胺化反应仅有一篇文献[801，2010年Buchwald等人使用5m01％联萘膦骨架配体的手性铑为催化剂进行氢胺化反应，产物的ee值在64．91％之间。 第一章前言H／NVArR1小瓜R2、【Rh(COD)2]BF4，LdioaneR2心ahl／＼LN^MeL为厂Scheme36L=ORPCy2R=CH(CsH5)orCy1．1．5．4铱催化的氢胺化反应2003年，Messerle4'组报道了铱催化的分子内炔烃的氢胺化反应【811。Messerle等人使用离子型铱的复合物作为催化剂，4．胺基．1．戊炔环化得到2．甲基吡咯啉后，直接使用硅烷还原碳氮双键，实现氢胺化和硅烷还原的串联反应。随后Messerle4,组又对配体，离子效应等进行了研究。发现使用易变(morelabile)的配体有更高的产率和TON；离子半径较小，键合较紧(moretightlybinding)的离子对反应不利【821。厂L--仨p旦钍Me告<甲KeNH2N。Ⅳ。eE‘3siH苫iEt，叶，-|(N∥",,,ttttllr《rLJ2006年，Liu等人使用铱的磷亚胺络合物和芳基硼酸盐组合催化分子问的氢胺化，反应结束后使用硅烷还原，水解，可以得到较高产率的二级胺‘831。9洲2篆HN，Ar2008年，HollistJ,组合成Tccc．NHC类型的配体，使用Ir配合物进行催化氢胺化，该催化剂体系对空气和水非常稳定，可以实现在水中实现氢胺化反应，产率也较为理想【84]。 第一章前言R从NHBnH20Scheme392010年，Stradiottodx组使用『Ir(COD)C1]2作为催化剂前体，NEt3HCl作为助催化剂，催化各种氨基烯烃发生分子内氢胺化反应，对各种极性官能团都有很好的兼容性【85】。Sctradiottotjx组也详细研究该催化体系的反应机理，通过计算化学发现N．H键氧化加成到h(I)中心需要很高能量。提出Ir(I)活化双键的机理。动力学研究表明该反应和『It(COD)C1]2存在一级动力学效应，Ir-C键的质子解是反应的决速步骤。Scheme40NHR铱催化的不对称的氢胺化反应报道较早，1997年，Tognid、组使用含有联萘膦配体的手性铱配合物为催化剂，进行芳香胺对降冰片烯的不对称氢胺化反应，产物的ee达到中的水平[86]。随后，HartwigtJ、组使用Seg．phos配f本，进行芳香胺对降冰片烯的不对称氯胺化反应，获得了高达99％ee值得立体选择性[87]。R扒卧 第一章前言Togni9．92％ee+PhNH2o＼矽O／。＼OHScheme1卜＼厂I～NHPh．灿O