胃癌术后辅助腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的临床疗效研究

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胃癌术后辅助腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的临床疗效研究⑧论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人1：王娴副主任医师浙江大学医学院附属邵逸夫医院评阅人2：王观宇副主任医师浙江大学医学院附属邵逸夫医院评阅人3：姚庆华副主任医师浙江省中医院评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：答辩日期：2013年04月26日 浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝望盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：≥·f；年U月退日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝姿盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘茔可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：弓佛导师签名：签字日期：hf三年V月×日一期训》f月乒日 浙江大学硕士学位论文致谢致谢在此论文完成之际，向所有关心和帮助过我的人致以最真诚的谢意!首先，要特别感谢导师潘宏铭教授。两年前，潘老师引领我走进肿瘤学的殿堂，他渊博的专业知识、精湛的临床技术、严谨的治学态度、精益求精的工作作风，深深地感染和激励着我，是我不断学习的榜样。在我攻读硕士研究生期间，深深受益于潘老师的关心、爱护和谆谆教导。他作为老师，点拨迷津，让人如沐春风；作为长辈，关怀备至，让人感念至深。能师从潘老师，我为自己感到庆幸。在此谨向潘老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。感谢邵逸夫医院肿瘤内科王娴老师、方勇老师、楼海舟老师、王凯峰老师、郑宇老师、李达老师、金伟老师、楼芳老师、潘勤老师、陈薇老师、韩卫东老师、许颖华老师、周小芸老师、龚柳老师、胡泓老师给予我专业的指导和实践的机会。感谢方勇老师、王娴老师、陈薇老师对课题开展及论文撰写给予的支持和帮助，使我的课题及论文得以顺利完成。感谢王章桂师兄、刘丽莉师姐、黄闰莹师姐对我学>-j工作以及生活上的帮助。感谢在肿瘤内科一起学>--j的各位同学，感谢你们给予我的所有关心和帮助。同窗之谊，我将终生难忘!感谢我的父母。父母的养育之恩无以为报，他们是我十多年求学路上的坚强后盾，在我面临人生选择的迷茫之际，为我排忧解难，他们对我无私的爱与照顾是我不断前进的动力。最后，再次感谢每一位关心、支持和帮助过我的老师和同学。 浙江大学硕士学位论文中文摘要胃癌术后辅助腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的临床疗效研究浙江大学医学部肿瘤学硕士研究生导师中文摘要王帏潘宏铭背景及目的：胃癌术后辅助化疗目前尚无一个得到普遍认可的标准方案。作为一种兼顾局部和全身的综合治疗手段，腹腔化疗联合金身化疗的有效性和可行性已经在卵巢癌治疗中得到了证实。本研究主要分析比较胃癌术后腹腔顺铂化疗联合静脉化疗(研究组)与单纯静脉化疗(对照组)的有效性及可行性。方法：回顾性分析浙江大学附属邵逸夫医院2003年1月1日至2009年12月31日间淋巴结转移和／或浆膜受侵的胃癌根治术后辅助化疗患者60例，其中腹腔顺铂化疗联合静脉化疗组(研究组)30例，静脉化疗组(对照组)30例。采用1：1配对病例对照研究观察两组患者无病生存期(disease．freesurvival，DFS)、总生存期(overallsurvival，OS)及化疗相关不良反应之间的差别。结果：两组的中位随访时间均为36个月。研究组的中位DFS为23个月，对照组的中位DFS为19个月，统计学上有显著性差异(P=0．041)。研究组腹腔内复发转移的发生率相较对照组有降低的趋势(尸=o．063)。研究组和对照组的中位0S均为40个月，统计学上无显著性差异(P=0．347)。两组最常见的不良反应是骨髓抑制和消化道反应。研究组和对照组骨髓抑制发生率均为86．7％(26例)，消化道Ⅱ 浙江大学硕士学位论文中文摘要反应发生率分别为83．3％(25例)和80．0％(24例)。结论：胃癌根治术后行腹腔顺铂化疗联合静脉化疗，较单纯静脉化疗，能延长DFS，且耐受性较好，但Os无明显差异，值得进一步扩大样本开展前瞻性临床研究。【关键词】胃癌；术后辅助化疗；腹腔化疗；静脉化疗III ClinicalstudyofpostoperatiVeadjuvantchemotherapycombinedintraoeritonealcisplatin’gas!"：anc‘combinedclsplatlnIngastricCancerlMedicalCollegeofZhejiangUniversityDepartmentofOntologyPostgraduate：WangWeiSupervisor：Prof．PanHongmingAbstractBackgroundandPurpose：Thestandardpostoperativeadjuvantchemotherapyregimenforgastriccancerhasnotbeenwelldefined．Asanewkindofcomprehensivetreatment，theefficacyandfeasibilityofcombinedintraperitonealandsystemicchemotherapyhavebeenwell-establishedinovariancancer．TheaimofthisstudyWastoevaluatetheefficacyandfeasibilityofadjuvantchemotherapycombinedintraperitonealcisplatinandintravenous(studygroup)，comparedwithintravenouschemotherapyonly(controlgroup)aftergastrectomyinpatientswithresectablegastricCanCer．Methods：Between2003．1．1to2009．12．31，60eligiblepatientswithserosa-infiltratingand／ornode-positivegastriccancerfollowingcurativegastrectomyreceivedcombinedintraperitoneaicisplatinandintravenouschemotherapy(studygroup，n=30)orintravenouschemotherapyonly(controlgroup，n_30)inSirRunShawHospital．A1：1matchedcase-controlstudywasconductedwiththe60patients．Thedisease．freesurvival(DFS)，overallsurvival(os)，andtherateofchemotherapy-relatedadverseeventswereobservedinbothgroups．IV 浙江大学硕士学位论文英文摘要Results：Medianfollow—upwas36monthsinboththestudygroupandcontrolgroup．ThemedianDFSwas23monthsinthestudygroupand19monthsinthecontrolgroupwithstatisticallysignificance伊=0．041)．Adecreasingtrendofintra-abdominalrelapseandmetastasisrateinstudygroupcomparedwithcontrolgroupwasobservedf仁0．063)．ThemedianOSwas40monthsinbothstudygroupandcontrolgroupwithoutstatisticallysignificance(P=0．347)．Themostcommonadverseeventsintwogroupsweremyelosuppressionandgastrointestinalreactions．ThemyelosuppressionWaSreportedin26cases(86．7％)inboththestudygroupandcontrolgroup．ThegastrointestinalreactionsWasreportedin25cases(83．3％)inthestudygroupandin24cases(80．O％、inthecontrolgroup．Conclusion：Adjuvantchemotherapycombinedwithintraperitonealcisplatinandintravenousaftergastrectomyin-patientswithresectablegastriccancercanprolongtheDFSandiswelltolerated，comparedwithintravenouschemotherapyonly．However,thereisnocontributiontoimproveoverallsurvival，whichrequiresfurtherclinicaltrial、析mlargervolumeandlongerfallowup．【Keywords】Gastriccancer,Postoperativeadjuvantchemotherapy,Intraperitonealchemotherapy,IntravenouschemotherapyV 目录致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．I中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．II英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯IV录正文弓l言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32结多畏⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．124结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．16参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21作者简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37 浙江大学硕士学位论文正文一引言胃癌术后辅助腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的临床疗效研究引言浙江大学医学部肿瘤学硕士研究生导师王帏潘宏铭胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在金世界范围内，胃癌的发生率在男女人口中分别居恶性肿瘤的第四位和第五位，死亡率分别居第三位和第四位。我国胃癌的发生率和死亡率更高，在男女人口中分别居恶性肿瘤的第二位和第四位，死亡率分别居第三位和第四位。2008年，全世界大概有989，600的新发胃癌病例，而因胃癌死亡的人数约为738，000例‘11。其中有70％驼2上患者发生在发展中国家[11。中国每年都有较其他国家更多的新发胃癌病例。中国的胃癌发病病例约占全世界发病总数的42％t列。中国的胃癌男女人口调整死亡率(男性：40．8／10万，女性：18．6／10万，男性是女性的19倍)分别是欧美发达国家的4．2～7．9倍和3．8～8．0倍【3】O当前对于胃癌可达到根治目的的治疗手段主要是手术切除，虽然50％以上的患者接受了手术治疗，但其中仍有60％的患者会出现局部复发或远处转移【41。胃癌患者术后约50％发生腹腔种植，30％发生肝转移或远处转移【51。全身化疗是目前胃癌术后辅助治疗的主要手段。多项大型临床研究，包括FFCD8801【刚、CLASSICt71、ACTS．GC[81等，均显示了全身化疗在防治胃癌术后复发转移及提高患者生存中的重要作用。而腹腔化疗，作为一种直接向腹腔内灌注化疗药物的选择性区域性治疗手段，相对于全身化疗，其优越性体现在于局部化疗药物浓度相对较高，作用时间相对延长，在治疗术后腹腔残存微小癌灶及防止腹腔复发和肝转移方面的有效性和安全性也已经得到了多项国内外研究的证实。对于腹腔化疗 浙江大学硕士学位论文正文一引言联合全身化疗能否进一步降低胃癌术后的复发转移并延长患者的生存时间及其安全性，尚存在许多争议。本回顾性研究希望通过对本院胃癌根治术后辅助治疗的临床资料进行统计分析获得初步结论。 浙江大学硕士学位论文正文一材料与方法1材料和方法1．1病例来源2003年1月1日至2009年12月31日期间在浙江大学医学院附属邵逸夫医院接受胃癌根治术后腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的30例原发性胃癌患者作为研究组；采用1：1配对病例对照研究，对照者为手术时间相差不超过3个月、性别相同、pTNM分期相同的接受胃癌根治术后相同静脉化疗药物的原发性胃癌患者；若同样匹配条件的对照患者超过1个，选择手术日期最接近者。1．2入选标准1．经组织学病理确诊的胃癌；2．治疗前经血常规及血生化检查证实骨髓造血及心肝肾功能无殊；3．胃癌根治术后3-4周内接受辅助化疗；4．病理证实有淋巴结转移和／或伴肿瘤侵犯浆膜；5．无化疗禁忌；6．治疗前无腹膜感染或广泛粘连；7．治疗前无腹腔种植或肝脏等部位的远处转移；8．治疗前无胸、腹水；9．静脉化疗选用的化疗药物主要为奥沙利铂、氟尿嘧啶及亚叶酸钙。腹腔选用的主要药物为顺铂。10．签署化疗知情同意书。1．3一般资料选择符合入组条件的患者共60例为研究对象。研究组30例：男性19例，女性11例，年龄30～69岁，中位年龄54岁。其中浆膜受侵伴淋巴结转移24例，不 浙江大学硕士学位论文正文一材料与方法伴淋巴结转移1例，有淋巴结转移而无浆膜受侵5例。对照组30例：男性19例，女性11例，年龄36～72岁，中位年龄48岁。其中浆膜受侵伴淋巴结转移24例，不伴淋巴结转移1例，有淋巴结转移而无浆膜受侵5例。1．4治疗方法所有患者均根据术后的体质情况于术后2．3周开始行辅助治疗。研究组方案：顺铂腹腔灌注，第1天联合FOLFOX4或mFOLFOX6方案化疗4周期后，再单纯行原静脉化疗方案化疗2周期。对照组方案：FOLFOX4方案化疗(奥沙利铂85mg／m2静脉滴注，第1天+亚叶酸钙200mg／m2静脉滴注，第1．2天+5．氟尿嘧啶400mg／m2静脉滴注，第1．2天，然后1200mg／m2持续静脉滴注，44小时，每2周重复)或mFOLFOX6方案化疗(奥沙利铂85mg／m2静脉滴注，第1天+亚叶酸钙400mg／m2静脉滴注，第1天+5．氟尿嘧啶400mg／m2静脉滴注，第1天，然后2400mg／m2持续静脉滴注，46小时，每2周重复)。共计6周期。腹腔灌注方法：腹腔穿刺前嘱患者排空小便，平卧位，取脐水平线与锁骨中线交界处上方1．0至1．5cm处为穿刺点，常规消毒后，穿刺导引针穿过腹膜进入腹腔，置入导引钢丝后，退出穿刺导引针，置入单腔PVC管，回抽无气体、液体或血液，注入50ml生理盐水后，局部无溢出及肿胀。患者无明显不适，则予腹腔灌注“生理盐水500ml+地塞米松磷酸钠针10mg+2％开0多卡因10ml”混合液，再灌注“DDP60mg／m2+生理盐水500ml”，后再灌注“生理盐水500“+地塞米松磷酸钠针10mg+2％开0多卡因10ml”混合液1次。腹腔灌注后嘱患者每15．20分钟变换体位，使化疗药物可以均匀分布到腹腔各个区域。1．5随访及复查每次化疗前常规检查血常规、肝肾功能，观察患者*“,a,Jk“a、呕吐等胃肠道化疗反应情况。研究组与对照组中位随访时间均为36个月。通过住院、门诊及电话进 浙江大学硕士学位论文正文一材料与方法行随访。第1年每3个月住院或门诊复查1次，第2年后每6个月复查1次，复查内容包括体格检查，血、尿、大便常规，血生化，肿瘤标志物，胸腹部影像学检查(B超、CT、MⅪ或PET／CT)和电子胃镜及相关病理学检查，跟踪调查1年、2年和3年的生存情况。根据CTCAE4．0标准评价不良反应。主要观察无病生存期(disease．freesurvival，DFS)、总生存期(overallsurvival，OS)及化疗相关不良反应。1．6统计学方法收集60例患者的病例资料和生存随访数据进行回顾性分析，连续变量用t检验，而非连续变量则用卡方检验或Wilcoxon检验。用Kaplan．Meier曲线来评估事件的累计发生率，并采用log．rank检验。所有的数据都采用SPSS16．0软件统计完成。P<0．05表示有统计学意义。 浙江大学硕士学位论文正文一结果2结果2．1临床特征两组患者在一般情况、肿瘤情况、手术方式及静脉化疗方案的选择等方面于统计学上均无显著性差异(表1)。表1．两组患者的一般临床特征 浙江大学硕士学位论文正文一结果7 浙江大学硕士学位论文正文一结果注：木年龄、肿瘤大小、检出淋巴结数及阳性淋巴结数采用t检验，pTNM分期、T分期、N分期、分化程度及淋巴结清扫方式采用Wilcoxon检验，其余采用卡方检验。#根据美国癌症联合委员会(AJCC)胃癌TNM分期(2010年第七版)标准进行pTNM分期、T分期及N分期。8 浙江大学硕士学位论文正文一结果2．2无病生存期及总生存期随访率91．7％(55／60)，失随访率8．3％(5／60)，其中研究组失随访2例，对照组失随访3例。两组患者的DFS曲线见图1。研究组的中位DFS为23个月，对照组的中位DFS为19个月，应用LogRank检验得出P=0．041，统计学上有显著性差异。两组患者OS曲线见图2，研究组的中位OS为40个月，对照组的中位OS为40个月，应用LogRank检验得出P=0．347，统计学上无显著性差异。研究组患者的1年，2年，3年无疾病生存率分别为69．0％、47．3％、40．0％；对照组患者的1年，2年，3年无疾病生存率分别为60．O％、28．3％、20．2％。研究组患者的1年，2年，3年总生存率分别为86．2％、72．O％、54．0％；对照组患者的1年，2年，3年总生存率分别为86．3％、64．6％、57．0％。Disease-FreeSurvival《M)图1．两组患者的DFS生存曲线静拣纯蜚辫鹱眩+蓊缎}￡譬蛹黪i}戋}乏学踺-鹈失缓鞭+黪糖纯{掌雏i．鞘戎9 浙江大学硕士学位论文正文一结果2．3复发转移情况图2．两组患者的OS生存曲线黪糖怨，瑚j鼷#窆+辫；强{t嚣溺黪睬他≯i避{．簌毁黢疑+黪瞧靶一：。菇l一鞘+＆两组患者3年复发转移率分别为56．7％(17／30)及76．7％(23／30)，统计学上无显著性差异(t'--o．170)。其中腹腔内复发转移(包括局部复发、腹腔内淋巴结转移、腹膜种植转移、卵巢转移及肝转移)的发生率分别为50．O％(15／30)及73．3％(22／30)，研究组相较于对照组有降低的趋势沪=o．063)。具体复发转移情况见表2。表2．两组患者3年内复发转移情况 浙江大学硕士学位论文正文一结果2．4化疗相关不良反应情况两组患者与化疗相关的近期不良反应主要为骨髓抑制及消化道反应。研究组和对照组骨髓抑制(主要为白细胞下降)发生率均为86．7％(26例)，消化道反应(主要为恶心呕吐)发生率分别为83．3％(25例)和80．0％(24例)，予升白细胞、止吐等对症支持治疗后均可缓解。未出现与化疗相关的严重的化学性腹膜炎和肠梗阻等并发症。两组化疗的耐受性均较好。表3．两组患者的化疗相关不良反应情况 浙江大学硕士学位论文正文一讨论3讨论本文采用1：l配对病例对照研究方法对腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的临床疗效进行回顾性分析。结果显示，相对于静脉化疗组，腹腔顺铂化疗联合静脉化疗组患者DFS显著延长，3年腹腔内复发转移的发生率有显著减少的趋势。同时不良反应可耐受，操作较简单，值得临床应用。为了防治胃癌术后的复发及转移、提高患者的生存率，国内外研究者在胃癌术后辅助化疗方面均做了大量的探索研究，从单药噻替哌(Thio．TEPA)[9qol(20世纪60年代)计起至今，已有50余年。目前，尽管希罗达联合铂类(顺铂或奥沙利铂)及单药s．1方案作为胃癌D2淋巴结清扫术后辅助化疗的标准方案分别被美国NCCN指南和日本胃癌治疗指南纳入，但胃癌术后辅助化疗仍然尚无一个得到全世界广泛认可的标准方案。腹腔化疗是根据腹腔解剖学特点所设计的一种化疗新途径，针对胃癌术后常见的复发和转移部位进行选择性区域性的辅助化疗。腹腔化疗联合全身化疗是一种兼顾局部和全身的治疗腹腔恶性肿瘤的综合治疗手段。其有效性和可行性已经在卵巢癌的治疗中得到了证实【11】。而在胃癌，尤其是胃癌根治术后辅助治疗方面，关于腹腔化疗联合全身化疗的相关研究较少。目前对于胃癌根治术后患者，相对于全身化疗，采取腹腔化疗联合全身化疗是否可以进一步延长OS及DFS，增加患者获益率，以及其安全性，尚未达成统一意见。在我们的这项回顾性研究中，主要分析腹腔顺铂化疗联合全身静脉化疗及单纯全身静脉化疗后的生存情况及化疗相关不良反应发生情况，对目前腹腔化疗联合全身化疗疗效的评价提供了重要的参考价值，可进一步指导临床试验。关于胃癌术后辅助化疗的标准方案至今尚无定论。鉴于氟尿嘧啶类联合铂类方案在晚期胃癌中取得的令人满意的疗效[12-17】，该方案被推广至胃癌术后辅助化疗领域中。一项多中&'III期随机对照临床研究一FcD8801研究【6】探讨了PLF方案在胃癌术后辅助化疗中的价值。该研究将260例TNM分期II．Ⅳ期、无远处转移的胃癌患者随机分成治疗组(术后接受PLF方案化疗)和单纯手术组，随访 浙江大学硕士学位论文正文一讨论97．8个月，治疗组的5年、7年生存率分别为46．6％、44．6％，而单纯手术组的5年及7年生存率分别为41．9％和34．9％，两者虽然在统计学上无显著性差异，但治疗组显示出提高的趋势，多因素Cox分析发现术后辅助化疗可使复发和死亡的风险分别下降30％和26％(HR分别为0．70，95％confidenceinterval(CI)O．51—0．97，P=0．032和0．74，95％CIO．54．1．02，P=0．063o而REAL．2【181、FLOFLP／15】等多项临床研究证实晚期胃癌采用奥沙利铂取代顺铂疗效相同，且安全性更佳。因此本研究选择将奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙的方案作为胃癌术后患者辅助治疗的静脉化疗方案。而关于腹腔化疗药物的种类、剂量和疗程等，国内外目前同样没有一个统一的标准。普遍认为，宜选用大分子、水溶性、离子型的药物，因其在腹腔内的清除速度较慢，而在血浆中的清除速度较快。顺铂就具备上述特点，成为目前临床最常用的腹腔化疗药物之一。DengC等眇1通过研究指出顺铂在腹腔给药时，腹腔液中药物浓度．时间曲线下N积(AUC)是静脉给药时的5倍。而顺铂的细胞毒作用具有时间依赖性，即顺铂的抗肿瘤细胞活性与其AUC具有正相关性，即AUC越大其抗肿瘤效果就越好7201。同时，目前在胃癌中腹腔化疗主要用于治疗术后腹腔残存微小癌灶及防止腹腔复发和肝转移，但究竟何种类型的胃癌患者能从腹腔化疗中受益，国内外学者尚未形成共识。Yoo等【211对2328例胃癌根治术后患者的复发状况进行了研究，结果显示，中位复发时间为21．8个月，以腹膜复发为最常见，约占45．9％，Logistic回归分析显示，浆膜受侵和淋巴结转移是所有复发类型及早期复发(<24个月)的危险因素。因此本研究选用顺铂进行腹腔灌注治疗，并认为淋巴结转移和／或浆膜受侵的胃癌患者更有可能从腹腔化疗联合静脉化疗中获益。本研究回顾分析了60例淋巴结转移和／或浆膜受侵的胃癌根治术后患者。结果显示，研究组中位DFS为23．0个月，对照组中位DFS为19．0个月，研究组DFS显著延长；而两组的0s在统计学上无显著性差异。与郑海燕等【221报道的108例淋巴结转移和／或浆膜受侵的胃癌术后辅助腹腔联合静脉化疗的结果基本一致，11 浙江大学硕士学位论文正文一讨论。中位DFS显著延长。而KangY等【23-241进行的一项随机对照研究结果则显示，术后行iceMFP辅助化疗(Mf方案的基础上采用腹腔灌注顺铂(P)早期联合丝裂霉素(M)化疗，并延长口服去氧氟尿苷时间)与Mf化疗方案(丝裂霉素C联合短期应用去氧氟尿苷)相比，除了可显著延长浆膜受侵的进展期胃癌患者的DFS外，亦可显著延长OS，因之前的研究(AMC0201，abstrNo．6，ASCO．GI2008)显示根治切除的进展期胃癌患者行Mf方案辅助化疗加用顺铂以及延长口服去氧氟尿苷用药时间无获益，iceMFP方案的疗效提高可能与顺铂腹腔灌注和／或术后早期化疗有关。该研究术后iceMFP辅助化疗组的OS有显著性延长的原因可能为：一是研究中纳入的胃癌患者类型不同，浆膜受侵者可能生存受益更明显；二是中位随访时间足够，该研究先后两份研究报告的中位随访时间分别为3．5年及6．6年，而本研究中两组的OS生存曲线随着时间的延长亦有逐渐分开的趋势。接受腹腔化疗联合全身化疗的胃癌患者在DFS方面的获益可能是由腹腔化疗所独有的药代动力学特点降低了胃癌术后患者的复发转移所致。胃癌术后的复发转移以发生在腹腔内为最常见。胃癌术后腹腔内复发转移机制可能涉及“种子一土壤”学说和Sugarbaker[251等提出的“肿瘤细胞诱捕”学说：肿瘤细胞侵及浆膜层时穿透浆膜并逸出、手术过程中切缘处肿瘤细胞脱落、淋巴管及血管损伤造成肿瘤细胞外渗等使肿瘤细胞进入腹腔内，这些肿瘤细胞成为复发的“种子”；手术切口部位及受损的腹膜表面因创伤而渗出的纤维素，可诱捕这些游离的“种子”，即肿瘤细胞，使其逃避宿主的防御机制【261；同时，在手术应激和／或肿瘤刺激下，腹腔内细胞因子及生长因子分泌增多，形成促进肿瘤细胞增殖生长的“土壤’L从而导致了术后肿瘤腹腔内的转移扩散。因此，为了有效防治腹腔内的复发转移，理想的辅助化疗应该是能够最大限度地杀灭“种子”，即腹腔内的肿瘤细胞。而腹腔化疗就是这样一种直接向腹腔内灌注化疗药物的选择性区域性的治疗措施，在一定程度上弥补了单纯全身化疗时化疗药物在腹腔内浓度偏低的不足，从而更有效地防治腹腔内的复发转移。Atiq等【271通过研究指出顺铂／5．氟尿嘧啶腹腔化疗联合5．氟尿嘧啶静脉化疗的治疗方式降低了胃癌根治术后患者腹膜和肝脏转移的发生率。但也有学者持不同意见，Miyashiro等【28】对268例胃癌患者进行随机对照研究14 浙江大学硕士学位论文正文一讨论后，认为腹腔化疗联合全身化疗并不能使浆膜受侵的胃癌根治术后患者的复发模式发生改变。而本研究中，研究组和对照组3年腹腔内复发转移率分别为50．0％和73．3％，有下降趋势，提示腹腔顺铂化疗联合静脉化疗对减少腹腔内的复发转移有一定的意义。同时，本研究结果显示，腹腔顺铂化疗联合静脉化疗的近期不良反应主要为骨髓抑制及消化道反应，经对症处理后均能明显缓解，不影响化疗的完成，随访期内未发现相关的严重的化学性腹膜炎和肠梗阻等并发症。多项临床研究亦证实，腹腔化疗联合全身化疗，与单纯全身化疗相比，不良反应发生率相似，化疗耐受性较好。有研究指出【291，腹腔化疗联合全身化疗最常见的CTC3-4级的化疗不良反应为中性粒细胞减少(发生率8．1％)、腹泻(4．8％)、恶心(1．6％)、呕吐(1．6％)和周围神经炎(1．6％)。这项回顾性研究也有很多不足之处：第一，这项回顾性研究的样本量只有60例，相对较少；第二，中位随访时间较短，仅36个月。研究结果尚需要更多大样本的前瞻性随机临床研究来验证。 浙江大学硕士学位论文正文一结论4结论对于淋巴结转移和／或浆膜受侵的胃癌根治术后患者而言，腹腔顺铂化疗联合静脉化疗可延长无疾病生存时间并减少腹腔内的复发转移，且耐受性较好。但这还需要未来更多、大样本的前瞻性随机临床研究来进一步证实。 浙江大学硕士学位论文参考文献[1]JemalAhmedin，BrayFreddie，CenterMelissaM，eta1．Globalcancerstatistics[J]．CA，2011，61(2)：69-90．ParkinDM，BrayF，FeflayeJ，eta1．GlobalCancerStatistics．2002[J]．CACancerJClin，2005，55：74—108．孙秀娣，牧人，周有尚等．中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测．中华肿瘤杂志．2002；24：101．105．AjalliJA．Evolvingchemotherapyforadvancedgastriccancer[J]．Oncologist，2005，10：49-58．郭花，朱金水．胃癌腹腔化疗进展[J]．国际消化病杂志，2008，28(1)：9．10，16．BoucheO，YchouM，BurtinP，eta1．：Adjuvantchemotherapy谢th5-fluorouracilandcisplatincomparedwithsurgeryaloneforgastriccancer：7-yearresultsoftheFFCDrandomizedphaseIIItrial(8801)．AnnOncol2005；16：1488——1497．BangY-J，Kimy-W；YangH—K，eta1．AdjuvantcapecitabineandoxaliplminforgastriccancerafterD2gastrectomy(CLASSIC)：aphase3open—label．randomisedcontrolledtrial．TheLancet2012；379：315—321．SakuramotoS，SasakoM，YamaguchiTeta1．Adjuvantchemotherapyforgastriccancer、)~ritllS-1．anoralfluoropyrimidine．NEnglJMed2007；357：1810-1820．Dixon，WJ．，Longmire，W．E，Holden，W．D．：Useofthiethylenethiophosphoramideasanadjuvanttothesurgicaltreatmentofgastricandcolorectalcarcinoma：tenyearfollow-ups．Ann．Surg．173：16，1971．Serlin，O．，Keehn，R．J．，Higgins，G．A．，eta1．：Factorsrelatedtosurvivalfollowingresectionforgastriccarcinoma．Cancer40：1318，1977．ArmstrongDK，BundyB，WenzelL，etal：Intraperitonealcisplatinandpaclitaxelinovariancancer．NEnglJMed354：34—43，2006．LorenzenS，SchusterT，PorschenR，eta1．Cetuximabpluscisplatin一5一fluorouracilversuscisplatin．5一fluorouracilaloneinfirst．1ine171j1J．1J1Jnu12臣p降陋陋p降pn阻 浙江大学硕士学位论文参考文献metastaticsquamouscellcarcinomaoftheesophagus：arandomizedphaseIIstudyoftheArbeitsgemeinschaftIntemistischeOnkologie．AnnOncol2009；20：1667-1673．【13]A1-BatranS-E，HartmannJT,ProbstS，eta1．PhaseIIItrialinmetastaticgastroesophagealadenocarcinomawithfluorouracil，leucovofinpluseitheroxaliplatinorcisplatin：astudyoftheArbeitsgemeinschaftIntemistischeOnkologie．JClinOncol2008；26：1435．1442．[14]BoucheO，Raoul儿，BonnetainF，eta1．RandomizedmulticenterphaseIItrialofabiweeklyregimenoffluorouracilandleucovofin(LV5FU2)，LV5FU2pluscisplatin，orLV5FU2plusirnotecaninpatientswithpreviouslyuntreatedmetastaticgastriccancer：aFederationFrancophonedeCancerologieDigestiveGroupStudy9803．JClinOncol2004；22：4319-4328．[15]KangYK，KangWK，ShinDB，eta1．Capecitabine／cisplatinversus5-fluorouracil／cisplatinasfirst—linetherapyinpatientswithadvancedgastriccancer：arandomizedphaseIIInoninferioritytrial．AnnOncol2009；20：666—673．【16】EnzingerPC，BurtnessB，HollisD，era1．CALGB80403／ECOG1206：ArandomizedphaseIIstudyofthreestandardchemotherapyregimens(ECF,IC，FOLFOX)pluscetuximabinmetastaticesophagealandGEjunctioncancer[abstract]．JClinOncol2010；28(Suppl15、：Abstract4006．[17]KimGM，JeungHC，RhasY,eta1．ArandomizedphaseIItrialofS一1一oxaliplminversuscapecitabine—oxaliplatininadvancedgastriccancer．EurJCancer2012；58：518-526．[18]SumpterK，Harper-WynneC，CunninghamD，eta1．ReportoftwoprotocolplannedinterimanalysesinarandomisedmulticentrephaseIIIstudycomparingcapecitabinewithfluorouracilandoxaliplainwithcisplatininpatientswithadvancedoesophagogastriccancerreceivingECF．BrJCancer2005；92：1976．1983．【19]DengC，HuangR，LianL．Pharmacokineticstudyofintraperitonealchemotherapywithhigh—dosecisplatinforadvancedovariancancer．ZhonghuafuchankeZazhi，1996，31(3)：159-62。18 浙江大学硕士学位论文参考文献[20]周林静，张桂芳，慕竹青，等．香菇多糖联合顺铂治疗恶性胸腹腔积液的晦床观察[J]．肿瘤基础与临床，2010，23：56—57．【21]YooCH，NohSH，ShinDW，eta1．Recurrencefollowingcurativeresectionforgastriccarcinoma[J]．BriJSurg，20，87(2)：236-242．[22]郑海燕，胡长路，胡冰，徐腾云，季楚舒．胃癌术后辅助腹腔联合静脉化疗的临床分析[J】．安徽医学，2011，32(4)：454-456．[23]KangYChangH，ZangD，eta1．Postoperativeadjuvantchemotherapyforgrosslyserosa-positiveadvancedgastriccancer：ArandomizedphaseIIItrialofintraperitonealcisplatinandearlymitomycin-Cpluslong-termdoxifluridinepluscisplatin(iceMFP)versusmitomycin—Cplusshort—termdoxifluridine(Mr)(AMC0101)(NCT00296322)．JClinOnco26(15S)，2008．[24]KangYK．，RyuM．H．，ChangH．M．，eta1．UpdateofAMC0101Study-aRandomizedPhaseIIITrialofIntraperitonealCisplatinandEarlyMltomycin—CPlusLong·termDoxifluridinePlusCisplmin(iceMFP)VersusMitomycin—CPlusShort-TermDoxifluridine(Mf)asPostoperativeAdjuvantChemotherapyforGrosslySerosa-positiveAdvancedGastricCancer(NCT00296322)．EurJCancer2011；47：$443一$444．[25】SugarbakerPH．Peritonealcarcinomatosis：naturalhistoryandrationaltherapeuticintertentionsusingintraperitonealchemotherapy[J]．CancerTreatRes，1996，81：149-154．[26]聂勇战．老年人消化道生理和营养状况的相关改变．国外医学老年医学分册，1998，19：219．222．[27]AtiqOT,KelsenDP,ShiuMH，etal：PhaseIItrialofpostoperativeadjuvantintraperitonealcisplatinandfluorouracilandsystemicfluorouracilchemotherapyinpatientswithresectedgastriccancer．JClinOncol11：425-433，1993．[28】MiyashiroI,FurukawaH，SasakoMeta1．Randomizedclinicaltrialofadjuvantchemotherapywithintraperitonealandintravenouscisplatinfollowedbyoralfluorouracil(UFT)inserosa-positivegastriccancerversuscurativeresectionalone：fmalresultsoftheJapanClinicalOncologyGrouptrialJCOG9206-2．【J】．Gastriccancer，2011，14(3)：212-218．19 浙江大学硕士学位论文参考文献f29]XueSheng．1iu，SuHua-fang，HuXiao—qu，eta1．Adjuvantcombinedsystemicchemotherapyandintraperitonealchemotherapyforlocallyadvancedgastriccancer[J]．2012．20 浙江大学硕士学位论文综述综述胃癌术后辅助治疗研究进展王帏综述潘宏铭审校摘要：胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。手术切除是根治胃癌的主要治疗手段，但胃癌手术切除后复发和转移率高。因此寻求某种术后辅助治疗方式以防治胃癌术后的复发转移对改善患者的预后、提高其生存率具有重要意义。本文旨在介绍胃癌术后辅助治疗的发展历史和研究进展，以供临床应用参考。关键词：胃癌；辅助化疗；腹腔化疗胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中居第四位，死亡率居第二位。中国的胃癌发病人数占全世界发病总数的42％L11。92．95％患者确诊时已属胃癌进展期f2。3】。当前胃癌的主要治疗手段是手术切除，虽然50％以上的患者接受了手术治疗，但其中仍有60％的患者会出现局部复发或远处转移【4】。50％的胃癌患者术后发生腹腔种植，30％发生肝转移或远处转移【51。因此寻求某种术后辅助治疗方式以防治胃癌术后的复发转移对改善胃癌患者的预后、提高其生存率具有重要意义。本文就胃癌术后辅助治疗的发展历史和研究进展作一综述。1胃癌术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗的发展历史，从单药噻替哌(Thio．TEPA)[6-7](20世纪60年代)计起至今已有50余年，大致经历了五个阶段：1．1第一阶段：单药化疗20世纪60、70年代，单药化疗在治疗晚期胃癌方面取得了一些成果，选用的药物主要有5．氟尿嘧啶(5．Fu)[81、卡氮芥[91、罗氮芥【1们、丝裂霉素(MMC)’1 浙江大学硕士学位论文综述【¨】、阿霉素(ADM)[121等，有效率波动在8-30％之间不等。借鉴这些药物对胃癌术后辅助化疗进行了一些有益地探索。美国退伍军人管理委员会(TheVeteransAdministration)和大学外科合作组(TheUniversityCooperativeSurgicalGroup)[6-71无疑是这方面的先驱。这两个机构都对应用噻替哌单药行胃癌术后辅助化疗做了随机对照研究，结果均显示该化疗方案不但没有延长生存时间，反而因为严重的药物不良反应导致了患者的死亡。随后退伍军人管理委员会又做了一项关于5．氟脱氧尿苷单药术后辅助化疗的随机对照研究【13]，结果显示该治疗方案既没有增加患者的死亡，也没有延长患者的生存时间。1．2第二阶段：第一代联合化疗由于单药化疗有效率低，关于胃癌化疗方案的探索的重点逐渐转向联合化疗。最初联合化疗方案多以MMC为核心。其中最具代表性的是20世纪70年代末被提出的FAM方案(5-Fu+ADM+MMC)，该方案曾经被广泛应用。早期关于FAM方案治疗晚期胃癌的相关研究报道提出其有效率可达50％左右。MacDonald等‘14】对36例晚期胃癌进行了FAM方案的化疗，结果显示有效率达50％，化疗有效患者的中位缓解时间和中位生存时间分别为9．5个月和13．5个月，且该方案患者耐受良好，仅发生II至III度的骨髓抑制。但90年代初发表的关于FAM方案应用于胃癌术后辅助化疗方面的一些研究，证实患者并未从化疗方案中明显获益。如Coombes等【151将315例胃癌根治术后患者随机分为治疗组(术后接受FAM方案化疗)和对照组(单纯手术)，研究显示两组的复发率分别为56％和61％，5年生存率分别为45．7％和35．4％，统计学上无显著性差异，但亚组分析发现对于T3及T4的患者，FAM方案辅助化疗显示出一定的生存获益。John等【161组织了一项III期随机对照研究，纳入了193例TNM分期I．IⅡ期的胃癌患者。证实治疗组(术后接受6周期FAM方案化疗，93例)和对照组(单纯手术，100例)在无病生存期(diseasefreesurvival，DFS)和总生存期(overallsurvival，OS)上都没有统计学上的显著性差异。1．3第三阶段：第二代联合化疗20世纪80年代末和90年代初设计了以FAMTX、EAP、ELF、ECF、PLF为’’ 浙江大学硕士学位论文综述代表的g-代联合化疗方案。著名的MAGIC研究【17】奠定了ECF方案在胃癌术后辅助化疗的重要地位。该研究随机入组503例可切除的胃、胃食管结合部和食管下段腺癌，其中围手术期治疗组253例(术前、术后各接受3周期的ECF方案化疗)，单纯手术组250例，结果表明围手术期化疗可显著提高患者无病生存率(HR=0．66)和总生存率(HR=0．75，五年生存率分别为36％和23％)，且两组术后并发症的发生率在统计学上无显著性差异。故ECF方案至今仍是美国NCCN指南和欧洲ESMO指南胃癌围手术期化疗推荐的标准方案。然而，有学者指出[18q9]，该研究仍存在一些不足之处：①是术前化疗后并未评估疗效，而在术后辅助化疗中仍继续使用原方案；②是研究中纳入了胃、胃食管结合部和食管下段腺癌，将此研究结果完全推及到所有胃癌患者似乎不妥；③是围手术期化疗组和单纯手术组D2淋巴结清扫术的比例分别为42．5％及40．3％，均较低，与亚洲的手术治疗模式不符，故包括日本、韩国、中国在内的亚洲国家较少采取胃癌围手术期ECF方案化疗；④是完成术前3周期化疗的患者有215例，但其中完成3周期术后化疗的患者仅有104例，从某种程度上也提示了患者的耐受性不佳；⑤是研究纳入了II．IIIB期的患者，但并未根据患者的TNM分期情况进一步分析其化疗获益情况；⑥是该研究结果并不能明确地提示患者的受益主要是来自于术前的3周期化疗、术后的3周期化疗还是两者兼而有之。另一项多中心IⅡ期随机对照临床研究——．FFcD8801研究【20】则探讨了PLF方案(顺铂+氟尿嘧啶+叶酸)在胃癌术后辅助化疗中的价值。该研究将260例TNM分期II．Ⅳ期、无远处转移的胃癌患者随机分成治疗组(术后接受PLF方案化疗)和单纯手术组，随访97．8个月，治疗组的5年、7年生存率分别为46．6％、44。6％，而单纯手术组的5年及7年生存率分别为41．9％和34．9％，两者虽然在统计学上无显著性差异，但治疗组显示出提高的趋势，多因素Cox分析发现术后辅助化疗可使复发和死亡的风险分别下降30％和26％(HR分别为O．70，95％confidenceinterval(CI)0．51-0．97，P=0．032和0．74，95％C10．54-1．02，P=0．063)。1．4第四阶段：以新药为基础的联合化疗随着紫杉醇(PTX)、奥沙利铂(L．OHP)、伊立替康(CPT-11)、卡培他滨’3 浙江大学硕士学位论文综述(xeloda)、替吉奥fs．1)、多西他赛(TxT)等一批新的化疗药物的问世，晚期胃癌的化疗方案又发生了一次变革，出现了一些新的联合方案，如DCF[21-24]、mDCF[25-27]、mECF[2钔、氟尿嘧啶类联合铂类[29-34]、伊立替康联合氟尿嘧啶t35-37】、紫杉醇联合铂类[38-401等。通过多项临床研究证实这些方案都对晚期胃癌有一定的疗效，并被推广至胃癌根治术后的辅助化疗中。一项以ECF方案为参考方案评价新药奥沙利铂(O)、卡培他滨(X)在晚期食管癌及胃癌一线治疗中的疗效而设计的2x2的III期随机、多中心临床研究一EAL．2研究㈤入组了1002例患者，随机分为ECF组、EOF组、ECX组及EOX组，研究结果显示1年生存率分别为37．7％、40．4％、40．8％及46．8％，中位OS分别为9．9个月、9．3个月、9．9个月、11．2个月，提示在晚期食管癌及胃癌治疗中奥沙利铂可取代顺铂，而卡培他滨可取代5．Fu。正是基于这个研究结果，美国NCCN指南将ECF的改良方案(EOF、ECX、EOX)也纳入为围手术期化疗的标准治疗方案。YchouM等【4习牵头进行的一项Ⅲ期临床试验将224例食管下段癌、胃食管结合部癌或胃癌患者随机分为治疗组(围手术期行顺铂+氟尿嘧啶方案化疗，113例)和对照组(单纯手术，111例)，结果显示治疗组OS(5年生存率38％VS．24％)及DFS(5年无病生存率34％VS．19％)均优于对照组。韩国Bang等‘431报道了一项ⅡI期多中心临床研究(CLASSIC)的结果，CLASSIC研究共入组了1035例胃癌D2切除术后患者，随机分为辅助化疗组(XELOX方案[卡培他滨+奥沙利铂】化疗8周期)或单纯手术组。结果显示，辅助化疗组3年生存率显著高于单纯手术组(74％VS．60％，P<0．0001)，对于存在高复发风险的ⅡIB期患者，辅助化疗在预防局部复发及腹膜、远处转移方面也与对照组有统计学上的显著性差异。但CLASSIC研究纳入的患者都为亚裔人群，均接受了D2淋巴结清扫手术，且肿瘤以位于胃窦或胃体为主，与西方国家胃癌患者的特点存在很大差异，故XELOX方案辅助化疗是否适用于西方非亚裔人群仍存在一定争议。日本学者在ACTS．GCt441研究了单药S．1在胃癌辅助化疗中的疗效。该研究将1059例D2淋巴结清扫术后患者随机分为辅助化疗组(术后口服S．11年)，4 浙江大学硕士学位论文综述和单纯手术组，结果显示S．1辅助化疗组与单纯手术组的3年生存率分别为80：1％和70．1％，3年复发率分别为72．2％和59．6％。这是第一个II、III期胃癌D2淋巴结清扫术后辅助化疗有效的临床研究。其后该项研究又在2010年的欧洲肿瘤年会(ESMO)上报道了5年的随访结果【451：两组患者5年0S分别为71．7％和61．1％(HRj0．67，95％cI：0．54．0．83)，5年DFS分别为65．4％和53．1％(HIP0．65，95％CI：0．54．0．79)。根据该临床研究结果，日本已经将s．1辅助化疗纳入胃癌治疗指南中。但该研究仅在日本进行，存在一定的地域局限性，研究结果尚缺乏其他研究的验证，尤其是尚未在非亚裔人口中得以证实，故美国和欧洲未将此方案纳入到NCCN或ESMO指南中。同时，该研究的进一步亚组分析发现，s．1辅助化疗未显著改善IIIB期胃癌患者的预后。而且，s．1辅助治疗组与单纯手术组比较，远处转移发生率也无统计学上的显著性差异。也就是说，对于分期较晚的患者，单药S-1尚不足以防治复发及远处转移，并改善预后。而其他方案，如DCF、mDCF、紫杉醇联合铂类等，由于缺乏相关的大型随机对照研究，应用于胃癌辅助化疗领域的疗效尚不明确。1．5第五阶段：联合靶向治疗近几年，分子靶向治疗成为肿瘤化疗领域的热点，在晚期胃癌化疗方面也有很多相关的研究。一项ⅡI期临床研究——IToGA研[461，评估了赫赛汀联合标准化疗方案(希罗达或静脉注射5-FU联合顺铂)作为一线HER2阳性表达的胃癌治疗与相同标准化疗方案相比的安全性和有效性。研究结果显示，与不含赫赛汀的标准化疗方案组相比，赫赛汀联合标准化疗组使HER2阳性表达的进展期和不宜手术的胃癌患者的死亡风险降低了26％，平均寿命延长2．7个月，至13．8个月，缓解率从34．5％增加到47．3％，同时亚组分析表明高水平HER2阳性表达的胃癌患者获益更大，其寿命延长至16个月，死亡风险降低35％。而赫赛汀联合标准化疗组没有发现新的或者是非预期的副作用，严重的心脏衰竭发生率很低，与对照组没有区别。分子靶向治疗已经在晚期胃癌化疗方面取得了一些疗效，但其在胃癌辅助治疗领域是否同样能使患者受益尚需要相应的临床试验来证实。 浙江大学硕士学位论文综述Z胃癌术后同步放化疗近年来，关于术后同步放化疗能否使胃癌患者受益也做了大量的临床研究。最有代表性的一项临床研究是由美国西南组织发起的INT0116(SWOG9008)【471，该研究纳入Ro切除的556例IB．Ⅳ期的胃或胃食管结合部腺癌患者，随机分为两组，同步放化疗组281例接受术后同步放化疗，275例接受单纯手术后观察，中位随访时间5年，结果显示同步放化疗组的中位OS优于单纯手术组(36个月VS．27个月，P=0．005)，中位DFS亦优于单纯手术组(30个月VS．19个月，P<0．001)，与同步放化疗组相比，单纯手术组的死亡相对风险比为1．35(95％CI1．09．1．66，P=0．005)，复发的相对风险度为1．52(95％CI1．23．1．86，P<0．001)。该临床研究的结果显示出术后同步放化疗的优越性，因此术后同步放化疗成为了美国NCCN胃癌指南推荐的标准治疗方案。但该临床研究也存在着一定的局限性，其纳入的患者中只有10％的患者接受了D2淋巴结清扫，DO及D1淋巴结清扫的患者分别为54％和36％。故对于D2淋巴结清扫患者术后接受同步放化疗是否受益还是个未知数。韩国一项针对D2淋巴结清扫的胃癌患者进行的III期临床研究——ARTIST研究【48】，试图回答此问题。ARTIST研究入组了458例患者，随机分为XP方案(卡培他滨+顺铂)化疗组和XP方案联合同步放化疗组。结果显示XP方案联合同步放化疗组的DFS并无显著改善(P=0．0862)。但该研究的亚组分析显示对于淋巴结阳性的胃癌患者(n=396)，XP方案联合同步放化疗组的无疾病生存率高于XP方案化疗组(77．5％VS．72．3％，P=0．0365)。目前，针对淋巴结阳性的胃癌患者的ARTIST-II研究正在进行中。术后辅助放化疗的疗效及适应证尚待更多的设计严谨的大型的临床试验来证实。3胃癌术后腹腔化疗胃癌术后腹腔内复发机制主要涉及“种子．土壤’’学说和Sugarbakert4明等提出的“肿瘤细胞诱捕”学说。肿瘤细胞侵及浆膜层时穿透浆膜并逸出、手术过程中切缘处肿瘤细胞脱落、淋巴管及血管损伤造成肿瘤细胞外渗等使肿瘤细胞进入腹腔 浙江大学硕士学位论文内，这些肿瘤细胞成为复发的“种子”。手术切口部位及受损的腹膜表面因创伤而渗出的纤维素，可诱捕这些游离的“种子”，即肿瘤细胞，使其逃避宿主的防御机制【501。同时，在手术应激和／或肿瘤刺激下，腹腔内细胞因子及生长因子分泌增多，形成促进肿瘤细胞增殖生长的“土壤”。从而导致了术后肿瘤腹腔内的转移扩散。腹腔化疗是一种直接向腹腔内灌注化疗药物的选择性区域性治疗手段。相对于全身化疗，其优越性体现在于局部化疗药物浓度相对较高，作用时间相对延长，而全身不良反应却相对较轻。这是因为血浆．腹膜屏障的存在，大分子的化疗药物的扩散率明显降低，导致药物的清除率降低，从而使化疗药物在腹腔内保持较长时间的较高浓度。另一方面，化疗药物经局部毛细血管和淋巴管吸收后，通过门静脉进入肝脏，使门静脉内药物浓度增高，从而能够作用于门脉系统中的肿瘤细胞和肝实质内的微小转移灶【511。此外，大部分化疗药物通过肝脏的首过消除效应代谢成为无毒或低毒物后再进入体循环，从而使全身不良反应减轻，提高了机体的耐受能力。DengC等【521研究发现，顺铂腹腔给药时，腹腔液中药物浓度一时间曲线下面积(AUC)是静脉给药时的5倍。韩朝阳等[531的研究结果显示，5．氟尿嘧啶腹腔给药时其在腹腔液、门静脉中的浓度分别超出静脉给药时的15及3．8倍。有学者亦对几种新一代的抗肿瘤药物进行了腹腔化疗药代动力学方面的研究。叶孟等【54】研究结果表明羟基喜树碱(HCPT)腹腔给药组的门静脉、外周静脉及腹腔液的AUC分别为外周静脉给药组的1．08倍、1．45倍和21倍泸值均小于o．001)。同时有研究指出奥沙利铂、拓扑替康腹腔给药时腹腔液中的AUC分别是静脉给药时的15倍和54+34倍[55-56】，紫杉醇腹腔给药时其腹腔液的药物峰值浓度是静脉给药时的550．2000倍【571。而伊立替康腹腔化疗的相关动物实验和临床试验亦充分显示，药物在肝脏和腹腔内能保持较长时间的较高药物浓度，并且在控制腹膜转移和肝转移方面，腹腔给药明显比静脉给药更有效[58-60】。目前，国内外学者对进展期胃癌的腹腔化疗开展了众多的临床研究，相关的Meta分析也得出了肯定性的结论。Maruyama等【58】指出应用卡铂腹腔化疗能有效预防术后腹腔复发和肝转移。Nomura等【6i1研究显示腹腔化疗对已有腹腔转移者’7 浙江大学硕士学位论文效果良好，且有望根除其微小癌灶。张亚群，徐惠绵‘621对275例进展期胃癌患者进行随机对照试验，Kaplan．Meier生存曲线显示腹腔化疗能有效提高胃癌根治性切除患者的l、3年生存率，分别提高13．8％和20．5％，即使是生物学行为差的病例，腹腔化疗亦能延长其生存时间。4胃癌术后腹腔化疗联合全身化疗腹腔化疗联合全身化疗是一种兼顾局部和全身的治疗腹腔恶性肿瘤的综合治疗手段。其有效性和可行性已经在卵巢癌的治疗中得到了证实【631。而在胃癌，尤其是进展期胃癌根治术后辅助治疗方面，关于腹腔化疗联合全身化疗的相关研究较少。关于腹腔化疗联合全身化疗的研究结果最早是由Atiq等畔l于1993年发表。该研究对35名胃癌根治术后患者进行了DDP／5．Fu腹腔化疗联合5．Fu的静脉化疗。结果显示，3年生存率为50％，腹膜和肝脏转移率有所降低。XueSheng．1iu等【651亦通过研究肯定了腹腔化疗联合全身化疗在进展期胃癌术后辅助治疗中的有效性及可行性，指出该治疗方式提高了患者的生存率并降低了腹膜和肝脏的复发率。KangY等【66l进行的一项随机对照研究——-NCT00296322研究的结果显示，术后行iceMFP辅助化疗(Mf方案的基础上采用腹腔灌注顺铂(P)早期联合丝裂霉素(M)化疗，并延长口服去氧氟尿苷时间)与Mf化疗方案(丝裂霉素C联合短期应用去氧氟尿苷)相比，可显著提高浆膜受侵的进展期胃癌患者的无病生存和总生存，且耐受性较好。研究更指出，因之前的研究(AMC0201，abstrNo．6，ASCO．GI2008)显示根治切除的进展期胃癌患者行Mf方案辅助化疗加用顺铂以及延长口服去氧氟尿苷用药时间无获益，iceMFP方案的疗效提高可能与顺铂腹腔灌注和／或术后早期化疗有关。但也有部分研究对此得出了不同的结论。Miyashiro等【671将268例胃癌根治术后(D2)患者随机分为治疗组(术后早期顺铂腹腔化疗+全身化疗，135例)与对照组(单纯手术，133例)，结果显示两组的5年生存率及5年无病生存率均无 浙江大学硕士学位论文综述显著性差异。研究指出腹腔化疗联合全身化疗并不能使浆膜受侵的胃癌根治术后患者在总生存和无病生存方面获益。5结束语为了防治胃癌术后的复发及转移、提高患者的生存率，国内外研究者在胃癌术后辅助治疗方面均做了大量的探索研究，但目前胃癌术后辅助治疗尚无一个得到全世界广泛认可的标准方案，亟待大规模多中心的临床随机试验来解决。相信随着更多大规模多中心临床试验的开展，同步放化疗、腹腔化疗、靶向治疗等新兴的治疗手段会逐渐成为胃癌患者综合治疗措施中一项标准的治疗选择。 浙江大学硕士学位论文[2]30参考文献ParkinDM，BrayF，FerlayeJ，eta1．GlobalCancerStatistics．2002[J1．CACancerJClin，2005，55：74-108．何裕隆，张常华，詹文华，等，胃癌淋巴结转移情况的分析[J]．中华普通外科杂志，2004，19(10)：598．601．王振宁，鲁冲，徐惠绵，胃上部癌淋巴结转移规律及其在外科治疗中的应用[J]．中国实用外科杂志，2002，22(10)：611．AjalliJA．Evolvingchemotherapyforadvancedgastriccancer[J]．Oncologist，2005，10：49-58．郭花朱金水．胃癌腹腔化疗进展[J]．国际消化病杂志，2008，28(1)：9．10，16．Dixon，W．J．，Longmire，W．E，Holden，W．D．：Useofthiethylenethiophosphoramideasana由uvanttothesurgicaltreatmentofgastricandcolorectalcarcinoma：tenyearfollow-ups．Ann．Surg．173：16，1971．Serlin，O．，Keehn，R．J．，Higgins，G．A．，eta1．：Factorsrelatedtosurvivalfollowingresectionforgastriccarcinoma．Cancer40：1318．1977．Moore，GE．，Bross，I．D．J．，Ausman，R．，Nadler,S．，Jones，R．，Slack，N．，andRimm，A．A，：Effectsof5-fluorouracil(NSC19893)in389patients丽thcancer．CancerChemother．Rep．52：641-653，1968．Kovach，J．S．，Moertel，C．G，Schua，A．J．，Hahn，R．G，andReitemeier,R．J．：Controlledstudyofcombined1，3一bis一(2·chloroethyl)一I-nitrosoureaand5-Fluorouracilforadvancedgastricandpancreaticcancer．Cancer33：563-567，1974．Moertel，C．G，Mittelman，J．A．，Bakemeier,R．E，Engstrom，EE，andHardey,J．：Sequentialandcombinationchemotherapyofadvancedgastriccancer．Cancer38：678—682，1976．Moore，GF．，Bross，I．D．J．，Ausman，R．，Nadler,S．，Jones，R．，Slack，N．，andRimm．A．A．：Effectsofmitomycin-C(NSC26980)in346patientswimadvancedcancer．CancerChemother．Rep．52：675-684，1968．Moertel．C．G：Chemotherapyofgastrointestinalcancer．Clin．Gastroenter01．5：777．793．1976．1●_1j1JnU1^Zp降眵陋p降p口n 浙江大学硕士学位论文综述[13]Serlin，O．，Wolkoff,T．S．，Amadeo，J．M．，Keehn，R．J．：Useof5一fluorodeoxyuracilasanadjuvanttothesurgicalmanagementofcarcinomaofthestomach．Cancer23：233，1969．[14】MacDonaldJS，WoolleyPV,SmytheT，UenoW，HothD，ScheinPS：5-Fluorouracil，adriamycin，andmitomycin—C(FAM)combinationchemotherapyinthetreatmentofadvancedgastriccancer．Cancer1979；44：42-47．[15】CoombesRC，ScheinPS，ChilversC，eta1．Arandomizedtrialcomparingadjuvantfluorouracil，doxorubicinandmitomycinwithnotreatmentinoperablegastriccancer．JClinOncol1990；8：1362-1269．[16]MacdonaldJS，FlemingTR，PetersonRF,eta1．：Adjuvantchemotherapy谢th5一FU，adriamycin，andmitomycin—C(FAM)versussurgeryaloneforpatientswimlocallyadvancedgastricadenocarcinoma：ASouthwestOncologyGroupstudy．AnnSurgOncol1995；2：488-494．[17]CunninghamD!AllumWH，StenningSP,eta1．Perioperativechemotherapyversussurgeryaloneforresectabalegastroesophagealcancer．NEnglJMed2006；355：1l一20．[18】BriasoulisE，FatourosM，RoukosDH．LevelIevidenceinsupportofperioperativechemotherapyforoperablegastriccancer：sufficientforwideclinicaluse?AnnSurgOnc01．2007；14(10)：2691-5。[19】BriasoulisE，FatourosM，RoukosDH．LevelIevidenceinsupportofperioperativechemotherapyforoperablegastriccancer：sufficientforwideclinicaluse?AnnSurgOnc01．2007；14(1O)：2691-5．[20】BoucheO，YchouM，BurtinP'eta1．：Adjuvantchemotherapy谢m5-fluorouracilandcisplatincomparedwithsurgeryaloneforgastriccancer：7-yearresultsoftheFFCDrandomizedphaseIIItrial(8801)．AnnOncol2005；16：1488——1497．[21】VanCutsemE，MoiseyenkoVM，TjulandinS，eta1．PhaseIIIstudyofdocetaxelandcisplatinplusfluorouracilcomparedwithcisplatinandfluorouracilasfirst—linetherapyforadvancedgastriccancer：areportoftheV325StudyGroup．JClinOncol2006；24：4991—4997．[22】ShahMA，ShibataS，StollerRGeta1．RandomassignmentmulticenterphaseII3t 浙江大学硕士学位论文studyofmodifieddocetaxel，cisplatin，fluorouracil(rnDCF)versusDCFwithgrowthfactorsupport(GCSF)inmetastaticgastroesophagealadenocarcinoma(GE)【abstract]．JClinOncol2010；28(Suppl15)：Abstract4014．[23】OzalGDoganM，AkbulutH，eta1．Thesafetyandefficacy(mDCF)combinationinthefront-linetreatmentofadvancedgastriccancer．[abstract]．Presentedatthe2010GastrointestinalCancersSymposiumAbstract13．[24]RothAD，FazioN，StuppR，eta1．Docetaxel，cisplatin，andfluorouracilassystemictreatmentforadvancedgastriccarcinoma：arandomizedphaseIItrialoftheSwissGroupforClinicalCancerResearch．JClinOncol2007；25：3217—3223．[25]A1一BatranSE，HartmannJT,HotheinzR，eta1．Biweeklyflurouracil，leucovorin，oxaliplatin，anddocetaxel(FLOT)forpatientswithmetastaticadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction：aphaseIItrialoftheArbeitsgemeinschaflIntemistischeOnkologie．AnnOncol2008；19：1882—1887．[26】ShankaranV，MulcahyMF,HochsterHS，eta1．Docetaxel，oxaliplatin，and5-fluorouracilforthetreatmentofmetastaticorunresectablegastricorgastroesophageatjunction(GEJ)adenocarcinomas：PreliminaryresultsofaphaseIIstudy．GastrointestinalCancersSymposium2009：Abstract47．[27】ElkemYM，ElsaidA，AL—BatranS，PauligkC．FinalresultofphaseIItrialofdocetaxel-carboplatin-FUinlocallyadvancedgastriccarcinoma[abstract】【abstract]．Presentedatthe2008GastrointestinalCancersSymposium2008．Abstract38．[28]CunninghamD，StarlingN，RaGS，eta1．Capecitabineandoxaliplatinforadvancedesophagogastriccancer．NEnglJMed2008；358：36-46【29]LorenzenS，SchusterT，PorschenR，eta1．Cetuximabpluscisplatin-5-fluorouracilversuscisplatin-5·fluorouracilaloneinfirst—linemetastaticsquamouscellcarcinomaoftheesophagus：arandomizedphaseIIstudyoftheArbeitsgemeinschaftIntemistischeOnkologie．AnnOncol2009；20：1667-1673．[30】A1-BatranS-E，HartmannJT,ProbstS，eta1．PhaseIIItrialinmetastaticgastroesophagealadenocarcinomawimfluorouracil．1eucovorinpluseitheroxaliplatinorcisplatin：astudyoftheArbeitsgemeinschaftInternistische3， 浙江大学硕士学位论文Onkologie．JClinOncol2008；26：1435-1442．[31]Bouche0，RaoulJL，BonnetainF，eta1．RandomizedmulticenterphaseIItrialofabiweeklyregimenoffluorouracilandleucovorin(LV5FU2)，LV5FU2pluscisplatin，orLV5FU2plusimotecaninpatientswithpreviouslyuntreatedmetastaticgastriccancer：aFederationFrancophonedeCancerologieDigestiveGroupStudy9803．JClinOncol2004；22：4319-4328．[32】KangYK，KangWK，ShinDB，eta1．Capecitabine／cisplatinversus5-fluorouracil／cisplatinasfirst—linetherapyinpatientswithadvancedgastriccancer：arandomizedphaseIIInoninferioritytrial．AnnOncol2009；20：666—673．[33]EnzingerPC，BurtnessB，HollisD，era1．CALGB80403／ECOG1206：ArandomizedphaseIIstudyofthreestandardchemotherapyregimens(ECRIC，FOLFOX)pluscetuximabinmetastaticesophagealandGEjunctioncancer[abstract]．JClinOncol2010；28(Suppl15)：Abstract4006．[34]KimGM，JeungHC，RhasY,eta1．ArandomizedphaseIItrialofS一1-oxaliplminversuscapecitabine—oxaliplatininadvancedgastriccancer．EurJCancer2012；58：518—526．[35】DankM，ZaluskiJ，BaroneC，eta1．RandomizedphaseIIIstudyComparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction．AnnOncol2008；19：1450—1457．[36]AndreT，LouvetC，Maindrault-GoeblF，eta1．CPT-11(irinotecan)additiontobimonthly,high—doseleucovorinandbolusandcontinuous-infusion5-fluorouracil(FOLFIRI)forpretreatedmetastaticcolorectalcancer．GERCOR．EurJCancer1999；35：1343-1347．[37]WolffK，WeinA，ReulbachU，eta1．Weeklyhigh-dose5-fluorouracilasa24一hinfusionandsodiumfolinicacid(AIOregimen)plusirinotecaninpatients谢thlocallyadvancednonresectableandmetastaticadenocarcinomaoraquamouscellcarcinomaoftheoesophagus：aphaseIItrial．AnticancerDrugs2009；20：165-173．[38】IlsonDH，ForastiereA，ArquetteM，eta1．AphaseIItrialofpaclitaxeIand33 浙江大学硕士学位论文综述cisplatininpatientswithadvancedcarcinomaoftheesophagus．CancerJ2000；6：316-323．[39]PetraschS，WeltA，ReinacherA，eta1．Chemotherapywithcisplatinandpaclitaxelinpatientswithlocallyadvanced，recurrentormetastaticoesophagealcancelBrJCancer1998；78：511—514．[40】GadgeelSM，ShieldsAF，HeilbrunLK，eta1．PhaseIIstudyofpaclitaxelandcarboplatininpatientswithadvancedgastriccancer．AmJClinOncol2003；26：37-41．[41】SumpterK，Harper-WynneC，CunninghamD，eta1．ReportoftwoprotocolplannedinterimanalysesinarandomisedmulticentrephaseIIIstudycomparingcapecitabinewithfluorouracilandoxaliplatinwithcisplatininpatientswitlladvancedoesophagogastriccancerreceivingECF．BrJCancer2005；92：1976-1983．[42】YchouM，BoigeVPignonJ-只eta1．Perioperativechemotherapycompared谢thsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma：anFNCLCCandFFCDmultecenterphaseIIItrial．JClinOncol2011：29：1715-1721．[43]BangY-J，KimY-W，YangH-K，eta1．AdjuvantcapecitabineandoxaliplatinforgastriccancerafterD2gastrectomy(CLASSIC)：aphase3open-label，randomisedcontrolledtrial．TheLancet2012；379：315—321．[44]SakuramotoS，SasakoM，YamaguchiTeta1．AdjuvantchemotherapyforgastriccancerwithS-1．anoralfluoropyrimidine．NEnglJMed2007；357：1810-1820．[45】SasakoM，KinoshitaT，FurukawaHeta1．Five-yearresultsoftherandomizedphaseIIItrialomparingS-1monotherapyversussurgeryaloneforstageII／IIIgastriccancerpatientsaftercurativeD2gastrectomyfACTS-GCstudy)．AnnOncol2010；21(Suppl8)：viii225(Abstr709PD)．【46]BangYJ，VanCutsemE，FeyereislovaA，eta1．：Trastuzumabincombination谢thchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastrooesophagealjunctioncancer(TOGA)：Aphase3，open-label，randomisedcontrolledtrial．Lancet2010；376：687-697．[47】SmalleyS，BenedettiJ，GundersonL，etal：Intergroup016(SWOG9008)一phaseIIItrialofpostoeprativeadjuvantradiochemotherapyforhighrisk34 浙江大学硕士学位论文综述gastricandgastrooesophagealjunctionadenocarcinoma：evaluationofefficacyandradiotherapytreatmentplanning．IntJRadiatOncolBiolPhys2000；48Suppl：111-112．[48]LeeJ，LimdoH，KimS，eta1．PhaseIIItrialcomparingcapecitabinepluscisplatinversuscapecitabinepluscisplatinwithconcurrentcapecitabineradiotherapyincompletelyresectedgastriccancerwithD2lymphnodedissection：theARTISTtrial．JClinOncol2012；30：268—273．[49】SugarbakerPH．Peritonealcarcinomatosis：naturalhistoryandrationaltherapeuticintertentionsusingintraperitonealchemotherapy[J]．CancerTreatRes，1996，81：149-154．[50】聂勇战．老年人消化道生理和营养状况的相关改变．国外医学老年医学分册，1998，19：219．222．[51]MartinS．TreatmentofPancreaticExocrineDeficiency．WorldJSurg．2003，27：1192．1195．[52]DengC，HuangR，LianL．Pharmacokineticstudyofintraperitonealchemotherapywithhigh-dosecisplatinforadvancedovariancancer．Zhonghuafuchankezazhi，1996，31(3)：159—62．[53]韩朝阳，曹道俊，李富梅等．进展期胃癌术前氟尿嘧啶腹腔和静脉化疗药代动力学的比较研究【J]．中国普通外科杂志，2001，10(3)：262．263．[54]叶孟，潘宏铭，李楠等．羟基喜树碱两种不同给药途径的药动学研究[J]．中国药科大学学报，2005，36(6)：531．534．[55]PestieauSR,BdliveauJF，GriffinH，eta1．PharmacokineticsofintraperitonealOxaliplatin：ExperimentalStudies．JSurgicalOncology,2001，76(2)：106—114．[56]HofstraLS，BosAM，deVriesEG．eta1．AphaseIandphamacokineticstudyofintraperitonealtopotecan．BrJCancer,2001，85(11)：1627—1633．[57】FushjdaS，FuruiN，KinamiS，eta1．Pharmacologicstudyofintraperitonealpaclitaxelingastriccancerpatientswithperitonealdissemination．GanToKagakuRyoho，2002，29(12)：2164—2167．[58】MaruyamaM，NagahamaT，EbuchiM，eta1．ExperimentalstudyonintraperitonealversusintravenousCPT-11forperitonealseedingandliver3S 浙江大学硕士学位论文综述metastasis．GanToKagakuRyoho，2000，27(12)：1855-1857．【59]MaruyamaM，NagahamaT，YuasaYeta1．LiverconcentrationofCPT-11，SN--38andSN·-38GLUinintraperitonealandintravenousadministrationofCPT-11．GanToKagakuRyoho．1999．26(12)：1967—1969．[60]MaruyamaM，ToukairinYBabaH，eta1．PharmacokineticstudyoftheintraperitonealadministrmionofCPT-11forpatientswitllperitonealseedingsofgastricandcoloniccancers．GanToKagakuRyoho，2001，28(11)：1505—1507．[61】NomuraE，NikiM．FujIIK，eta1．Efficacyofintraperitonealandintravenouschemotherapyandleftupperabdominaleviscerationforadvancedgastriccancer．GastricCancer,2001，4(2)：75-82．[62]张亚群，徐惠绵．胃癌术后腹腔化疗疗效对比分析及评价【J]．中国肿瘤临床，2005，32(3)：154—157．[63】ArmstrongDK，BundyB，WenzelL，etal：Intraperitonealcisplatinandpaclitaxelinovariancancer．NEnglJMed354：34—43．2006．[64]AtiqOY,KelsenDP,ShiuMH，etal：PhaseIItrialofpoStopermiveadjuvantintraperitonealcisplatinandfluorouracilandsystemicfluorouracilchemotherapyinpatientswithresectedgastriccancer．JClinOncol11：425-433，1993．[65】XueSheng—liu，SuHua—fang，HuXiao-qu，eta1．Adjuvantcombinedsystemicchemotherapyandintraperitonealchemotherapyforlocallyadvancedgastriccancer[J]．2012．[66]KangYChangH，ZangD，eta1．Postoperativeadjuvantchemotherapyforgrosslyserosa-positiveadvancedgastriccancer：ArandomizedphaseIIItrialofintraperitonealcisplatinandearlymitomycin·-Cpluslong·-termdoxifluridinepluscisplatin(iceMFP)versusmitomycin-Cplusshort-termdoxifluridine(Mr3(AMC0101)(NCT00296322)．JClinOnco26(15S)，2008．[67】MiyashiroI,FurukawaH，SasakoMeta1．Randomizedclinicaltrialofadjuvantchemotherapywithintraperitonealandintravenouscisplatinfollowedbyoralfluorouracil(UFT)inserosa—positivegastriccancerversuscurativeresectionalone：finalresultsoftheJapanClinicalOncologyGrouptrialJCOG9206-2．【J]．Gastriccancer,2011，14(3)：212-218．36 浙江大学硕士学位论文作者简介基本信息姓名：王帏出生年月：1988年3月民族：汉族研究方向：肿瘤学性别：女导师：潘宏铭学校及专业：浙江大学医学院临床医学(七年制)06级教育背景2006年9月．2010年5月浙江大学医学院医学理论学习2010年6月．2011年5月浙江大学附属邵逸夫医院见习2011年6月．2012年5月浙江大学附属邵逸夫医院实习2012年6月至今浙江大学附属邵逸夫医院研究生轮转获奖情况2006．2007学年浙江大学医学院优秀团干部荣誉称号2007．2008学年浙江大学优秀团干部荣誉称号2009—2010学年浙江大学医学院优秀团干部荣誉称号2010．2011学年浙江大学优秀团员荣誉称号2011-2012学年浙江大学医学部优秀团干部荣誉称号