茶多酚小白菊内酯对鼻咽癌细胞系中干细胞样群体放射敏感性的影响

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1、南方医科大学2010级博士学位论文茶多酚／小白菊内酯对鼻咽癌细胞系中干细胞样群体放射敏感性的影响TherailiosensitizationeffectofEGCG／Parthenolideinastemcell-likepopulationofnasopharyngealcarcinomacells课题来源：广东省中医药局、广东省科技厅、南方医科大学肿瘤研究所学位申请人张伟军导师姓名姚开泰教授专业名称肿瘤学培养类型委托培养培养层次博士研究生所在学院肿瘤研究所2014年3月1日广州～㈣必茶多酚／'Jxl刍菊内酯对鼻咽癌细胞系中干细胞样群体放射敏感性

2、的影响博士研究生：张伟军指导教师：姚开泰教授摘要背景鼻咽癌(nasopharyngealcarcmoma，NPC)是常见的恶性肿瘤之一，好发于我国南方及东南亚国家。病因学研究表明，鼻咽癌的发生与EB病毒感染、遗传易感性、饮食习惯及某些环境理化因素有关。鼻咽癌的发生是一个多基因参与、多步骤的复杂过程，其中抑癌基因失活和癌基因活化是肿瘤发生的重要原因。鼻咽癌有很多分化类型，常见于咽隐窝，位于咽鼓管咽口内侧角的后内侧壁。这种恶性肿瘤在大多数国家发病率较低，不到1／10万人。但在中国南部，非洲北部和阿拉斯加州，其发病率却很高，尤其多见于中国广东人和阿拉斯加

3、州的因纽特人。有报道在广东鼻咽癌的发病率男、女各为20～30／10万和15"--20／10万。鼻咽癌可发生于各种年龄，以30"---50岁为发病高峰年龄，最小3岁，最大90岁，临床上以放疗和化疗为主要治疗手段，随着调强放疗(IMRT)和图像引导放疗(IGI盯)技术的广泛应用和改进，鼻咽癌的疗效较十年前有了一定的提高，5年总生存率(OS)由50％提高到70％，但尚未取得满意效果。影响疗效的主要原因是放、化疗不良反应大，而且容易产生多药耐药(multidrugresistance，MDR)现象。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时对其他作

4、用机制和结构不同的抗瘤药物也产生交叉抗药性。目前，寻找出高效、不良反应小且具有放射增敏作用的新一代抗肿瘤药物已是当务之急。摘要作为一种广谱抗肿瘤分子，虽然茶多酚(EGCG)能抑制多种肿瘤的增殖，但其详细生物学机制研究不多，特别是EGCG抗NPC的研究报导较少。虽然EGCG可以通过靶向线粒体信号转导途径诱导鼻咽癌HNE2细胞凋亡，但这一过程的详细生物学机制还是不明确。EGCG在抗鼻咽癌过程中的基因甲基化所导致的表观遗传变化和信号通路的关系等诸多问题还须深入研究。人端粒酶逆转录酶(humantelomerasereversetranscriptase，

5、hTERT是端粒酶激活的决定因子，该基因与肿瘤的形成和恶性程度有关，其表达受多种因素的调控。C．myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是-,p可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞分裂的基因。C．myc基因参与细胞凋亡，且与多种肿瘤发生发展有关。抑癌基因RECK可以抑制基质金属蛋白酶(MⅧs)，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。众多研究表明，MMPs过度表达与肿瘤的恶性程度密切相关。RECK通过抑制MMPs的生物活性可以阻碍肿瘤转移的目的。由于绿茶多酚为天然化合物，具有无毒、高效的特点，同时兼有抗肿瘤和免疫调节双重作用，明显不

6、同于常用抗肿瘤化学合成药，在发展新型抗肿瘤药物中具有十分重要的意义，这也是合成药所不具有的优点。因此，EGCG作为一种高效低毒的抗肿瘤药物，值得进一步研究和开发，具有广阔的市场前景。小白菊内酯(parthenolide，PN)是医用草本植物小白菊的主要活性成分，在欧洲，普遍的用来治疗像发热、偏头痛、关节炎之类的炎症疾病。小白菊内酯已证实能够抑制许多肿瘤细胞的生长，或导致其死亡。更值得注意的是，小白菊内酯对肝肿瘤细胞和白血病细胞具有细胞毒作用，而对正常肝细胞和造血细胞却无影响，这表明小白菊内酯的细胞毒作用可能对肿瘤细胞具有选择性。研究目的和意义本项目

7、通过绿茶多酚EGcG／小白菊内酯PN与体外培养的鼻咽癌细胞株／肿瘤球的相互作用，通过一系列细胞生物学和分子生物学的检测方法，研究EGCG／PN的抗鼻咽癌机制及对放射敏感性的影响，有助于为新一代靶向抗癌药lI博士学位论文物的研发提供理论基础。本项目中绿茶多酚及小白菊内酯有望开发成新型抗癌药品或保健食品，其中，小白菊内酯有可能被研发为放射增敏剂，提高鼻咽癌的放疗疗效。对于缓解化学合成药的毒副作用，减轻病人痛苦和经济负担，具有重要的临床和社会意义。本项目是涉及中药学、肿瘤学、细胞生物学、分子生物学等多学科交叉领域的研究，对促进各学科之间的融合渗透也有着积

8、极作用，符合科学发展的趋势。采取的研究方法我们采用体外细胞培养，通过CCK．8实验、DNA梯度、凋亡检测、及甲基化、荧光定