小白菊内酯全合成探索

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1、中文摘要癌症极易复发、难以根除，主要是因为现有的药物针对的是肿瘤的主体癌细胞，而忽略了增殖和分化能力最强的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具有很强的自我更新和分裂增殖能力，可能是形成肿瘤和肿瘤不断扩大的源泉。肿瘤干细胞常常处于静止期，对很多药物的治疗不敏感。从天然产物中提取的小白菊内酯(Parthenolide)是一类具有a．亚甲基吖．丁内酯结构的倍半萜内酯，可以选择性地消灭急性骨髓白血病干细胞。它的可能机制是抑制肿瘤干细胞中核转录因子NF．rB的激活，而核转录因子NF．r,B在肿瘤干细胞中处于活化状态，但在正常干细胞中是非活化的

2、，这样肿瘤干细胞就成为了选择性攻击的靶点，从而提供了一种抗癌新策略。本课题主要探索小白菊内酯的全合成来发展这类具有抗肿瘤干细胞活性的倍半萜内酯的通用合成策略，为合成更多的类似物及以后的活性测试打下基础，从而获得活性更好，稳定性更高的先导化合物。关键词：肿瘤干细胞小白菊内酯NF．r,B全合成先导化合物AbstractCancerisveryeasytohavearelapse，andhardtobeeradicatedmainlybecauseexistingdrugsaimedattumorcells，neglectth

3、eproliferationanddifferentiationofthemostpowerfulcancerstemceUs．Cancerstemcellshavestrongself-renewal，splittingandproliferatingcapacitywhichisthesourceofformingtumorsandtumorsexpanding．Cancerstemcellsoftenstayinitsdormantperiod，whichisinsensitivetomanydrugtreatme

4、nt．Parthenolidc，extractedfromnaturalproducts，isakindofsesquiterpenewithGt·methylene吖-butyrolactonestructure,c觚selectivelyeliminateacutemarrowleukemiastemcells．ThepossiblemechanismisinhibitingactivationoftumorstemcellsnucleartranscriptionfactorsNF一1园，whichisactive

5、inthecancerstemcellsbutinactiveinnormalstemcells，SOcancersterncellsbecomeaselectiveattackingtarget，whichprovidedanewanti—cancerstrategy．ThistopicisexploringtotalsynthesisofParthenolidetodevelopageneralstrategyofthiskindofsesquiterpenehavinganticancerstemcellactiv

6、ity，laythefoundationforsynthesisofmoreanaloguesandfuturetestofbioactivity,developleadcompoundswithbetterstabilityandactivity．Keywords：Cancersterncells，parthenolide，NF·r．B，totalsynthesis，leadcompoundIl符号说明4AMSDABCODBUDCMDIEADmALHDMEDMSODMFDNL廿LDANMONBSTBAFTBDPSCl1

7、1PAPrfnpcc4A分子筛三乙烯二胺1，8-二氮杂双环【5．4．0】十一．7烯二氯甲烷二异丙基乙胺二异丁基氢化铝乙二醇二甲醚二甲基亚砜NN．二甲基甲酰胺4_二甲胺基吡啶二异丙基胺基锂N．甲基吗啡啉．N．氧化物N．溴代琥珀酰亚胺四丁基氟化铵叔丁基二苯基氯硅烷过钌酸四正丙基胺回流室温氯铬酸吡啶V4Amolecularsieves1,4-diazabicyclo[2．2．2]octane1；8-diazabicyclo[5．4．0]undee-7-enedichloromethaneN．N—Diisopropylethyl

8、amineDiisobutylaluminiumhydride1．2-dimethoxyethanedimethylsulfoxidedimethylformamide4-dimethylaminopyridine1ithiumdiisopropylamideN-Methylmorpholine-N-OxideN-b