Q3b 新制剂的杂质要求.pdf

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1、新药制剂中的杂质1．介绍1．1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中，对其杂质含量和杂质界定的申报提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1．2背景本指导原则作为“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视作基本准则。1．3本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装/密封系统的反应产物(本原地统一称作降解产物)。它不包括赋形剂产生的杂质，以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡

2、聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成、草药和来源于动植物的粗制品。不包括：(1)外源性污甲(不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制)；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。2．指导原则2．1分析方法在申请注册或上市的文件中，应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容。应能有效地论证特定的分析方法，能使新原料药的杂质与制剂中的确定或未确定的降解产物无相互干扰或者可以分离开来。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定

3、，包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比对照品的响应值之间的比较，或与新原料药自身的响应值相比较。在控制降解产物的分守方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。原料药可被用来估测降解产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或高估降解产物的话，则仍可用该方法。用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和规范常常是基于分析方法学上的假设（如相同的检测响应）。这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产制剂，分析方法上如有差异，亦应进行讨论。2．2报告的说明和杂质的控制申报者

4、应总结在制剂的稳定性考察中所发现的降解产物。该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和(或)直接接触容器反应所产生杂质的科学评价。另外，申报者还要对制剂降解产物检测的实验室研究工作进行总结，包括开发程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。应对不属于降解产物的杂质进行说明，如来自于原料、赋形剂及其相关的杂质。应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的杂质情况与用于研究开发的批次的产品作相互比较，它们之间存在的任何差异应被探讨。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的降解产物，如果等于或超过附件I中给出的阈值时，则应

5、对这些降解产物作出鉴定(尽管对于在0.05％一0.09％之间的分析结果，通常是四舍五人到最接近的数值如0.1％，但根据本指导原则的宗旨，这样的数据不应该被进到0.1％)。若对某一降解产物作鉴定不可行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未成功。低于限度的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性或明显的药理作用的降解产物，虽然低于限度却仍需要作出鉴定。2．3各批次产品杂质含量的报告应以表格形式提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及模拟上市生产有代表性批次的新药制剂的分折结

6、果。因为降解试验方法是监控生产质量，决定产品效期的重要支持手段，故申报的量应低于鉴定阈值；推荐的报告阈值(以原料的百分比表示)可参见附件I。如果达不到推荐的报告阈值，则经论证，可提出，一个较宽的申报阈值。另外，当分析方法揭示除了降解产物之外还有杂质的存在(如，原料合成中引入的杂质)，应探讨这些杂质的来源。应提供代表性的批次样品(包括长期和加速稳定性试验条件)的色谱图，或相当的数据(如果采用其他方法)。其方法至少应能在申报阈值内进行定量，并且色谱图应能显示被监测的降解产物和来自新原料药中的杂质在图谱中的位置。应提供下列资料：·批

7、号、规格和产量·生产日期·生产地点·生产工艺·直接接触的容器/密封系统·降解产物的含量(单个的和总量)·批次的用途·所用的分析方法的参考文献·用于该制剂的原料的批号·贮藏条件2．4规范中杂质的限度新药制剂的规范应包括在推荐的贮藏条件下可能出现的降解产物的限度。稳定性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及试验室研究可被用来鉴定降解的情况。制定规范时应把对降解产物的界定、稳定性数据、效期、推荐的贮藏条件考虑在内，允许有足够的范围以适应常规的生产、分析和稳定性方面的变异。该规范应该包括下述的限度：·每种特定的降解产物·任何非特定的降

8、解产物·总的降解产物虽然某些变化是可以预料的，但批与批之间降解状况的明显变化则可能意味着该新药制剂的生产工艺未能得到充分的控制和论证。应对列入和未列入规范中的杂质的理由进行说明，说明中应结合规模生产工艺生产的产品中杂质状况，对在安全性和临床研究中观察到的杂质状况进行讨论。2．