ich 药品注册的国际技术要求（中文版） q3b 新药制剂中的杂质

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1、新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月5日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。目录1介绍1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则的适用范围2报告的说明和讲解产物的控制3分析方法4各批次产品降解产物含量的报告5规范中所列的降解产物检查项目6降解产物的界定7术语附件1：新药制剂中降解产物的阈值附件2：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例附件3：降解产物鉴定和界定判断图新药制剂中的杂质1介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含

2、量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1.2背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C“残留溶剂”指导原则。1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A“规范”指导原则）本原则不包括

3、从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。1报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。另外

4、，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。应对不属于降解产物的杂质（如来自于原料和赋型剂产生的杂质）进行说明。应将拟上市生产的有代表性批次中的杂质概况与用于研究开发的批次作比较，它们之间存在的任何差异都应进行讨论。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物，如果大于（＞）附录1中给出的鉴定阈值，则应对其作鉴定。若无法鉴定某一降解产物时，则应在注册申请中说明：实验室对鉴定该物质已做过努力，但未成功。不大于（≤）阈值的降解产

5、物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性药理作用的降解产物，虽然不大于（≤）鉴定阈值，仍应建立分析方法。在特殊情况下，可以根据拟上市生产中所获得的经验，及一些技术因素（如：最大产量，药物原料与赋型剂的低比例，或使用源自于动植物粗制品的赋型剂）对阈值作合理的调整。2分析方法注册申请文件中应有证据证明分析方法是经过论证并适用于降解产物的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析论证指导原则）。尤为重要的是，应能证明分析方法具有检测特定或非特定降解产物的专属性。必要时，还应包括对放置在相对强烈条件（

6、光、热、湿、酸/碱和氧化）下的样品所进行的分析方法论证。当分析方法揭示除降解产物以外还存在其他色谱峰（如：原料药，原料药合成时引入的杂质，赋型剂和由赋型剂产生的杂质），这些峰需在色谱图中进行标注，在论证文件中应探讨它们的来源。分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定，包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比标准品的响应值之间的比较，或与新原料药本身的响应值相比较。在控制降解产物的分析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行评估和鉴定。原料药可用于估测降解产物的量

7、。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或实际高估降解产物的话，则仍可用该方法。常常是基于分析方法学上的假设（如：检测相应相同）来估计已鉴定或未鉴定的降解产物的认可标准和分析方法。这些假设在注册申请时应加以讨论。对研制开法期间和拟上市生产的制剂所采用的分析方法如有差异，亦应进行讨论。3各批次产品降解产物含量的报告注册申请中应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及拟上市生产的有代表性批次的新药制剂的分析结果。定量测定结果应数字化，不应使用类似“符合规定”，“符合限度”等一般性术语。应报告新药制剂相关

8、批次中检测到的任何大于（＞）报告阈值（见附录1）的降解产物以及总的降解产物，并附所有的分析方法。小于1.0％时，结果报告至小数点后两位（如0.06％）；大于或等于1.0％，应报告至小数点后1位（如1.3％）。结果应按常规方法修约（见附录2）。建议使用数据表格（如：电子表格）。降解产物应用编号或适当的描述表示（如：保留时间）。如果采用较高的报告阈值，则需经充分论证。所有大于（＞）报告阈值的降解产物应进行累加并以杂质