有关物质杂质分析要求

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1、有关物质方法学研究发布者：李文阁　　发布时间：2012-10-1513:30:16有关物质方法学研究l主要内容1、有关物质检查方法建立的研发思路2、有关物质方法的建立和方法学验证2.1、原料药和制剂的相关理化性质2.2、有关物质分析方法的选择2.3、有关物质分析方法的验证2.4、有关物质杂质的定量方法3、有关物质杂质的分析4、有关物质杂质限度的制订有关物质检查方法建立的研发思路l研发思路：有关物质检测方法的建立重点是测定方法的先进性、准确性、可行性。l⑴首先有关物质的方法选择，对于仿制药有EP、B

2、P、USP等质量标准的药品，首选以上的色谱条件进行筛选，尤其关注的离子对试剂的使用。l⑵选用不同色谱条件进行对比研究，如果方法一是等度测定的，方法二最好选用梯度色谱条件，比较两种方法测定结果的杂质个数及杂质含量等。确证有关物质测定方法的准确性。l⑶对所筛选的方法进行系统的方法学研究，比较不同检测方法的优劣，选择较好的色谱条件作为本品有关物质检查的测定方法。l⑷对于仿制药同时要将自制样品与市售原研样品进行全面的质量比较，分析其杂质的种类和含量，确保自制样品与市售原研样品的杂质在同一水平。l原料药和制

3、剂的相关理化性质l在建立有关物质检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。l⑴对于原料药，了解原料药的基本性质和结构特点。了解原料药合成工艺过程中的起始原料、副产物、副产物产生的杂质、中间产物或可能产生的降解产物等。结合相关已知的杂质来确定有关物质检测的条件。l⑵对于制剂，可能影响药物有关物质的重要因素有辅料、剂型、存储条件等，主要了解辅料对有关物质检测的干扰情况，不同剂型在不同存贮条件下可能产生的杂质等。对于复方制剂，同时要考虑到复方中原料的相互作用可能产生的杂质等。l有关物质分析方法的

4、选择l有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。目前普遍采用的杂质检测方法主要有：l⑴高效液相色谱法（HPLC）目前采用的分析方法主要以高效液相色谱法为主，为常用的分析方法。选择不同的色谱柱对杂质进行有效的分离。l⑵薄层色谱法(TLC)是色谱法中的一种，是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，但准确性较低。l⑶气相色谱法(GC)气相色谱法主要是用于能气化的物质

5、的检测和分离。一般用于有机残留溶剂的检测和分离。也可用于一些能挥发的杂质的检测。l⑷毛细管电泳法（CE）毛细管电泳法是以弹性石英毛细管为分离通道，以高压直流电场为驱动力，依据样品中各组分的淌度和（或）分配行为的差异而实现各组分分离的一种分析方法。其应用比较广泛，但该方法测定精密度不高，专属性不稳定，且CE仪器价格较高。l由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系

6、统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。l有关物质分析方法的验证l①检测波长的选择l有关物质检测波长是结合主成分与杂质的最大吸收波长进行选择。l测定方法：分别称取待测供试品、对照品、空白辅料、市售对照样品适量，用流动相溶解并稀释到一定浓度，配制成对照品溶液、供试品溶液以及空白辅料溶液，分别于采用HPLC法测定，采用DAD检测器进行，确定待测物质中各杂质的最大吸收波长、主峰的最大吸收波长以及空白辅料的干扰情况等，有杂质对照品的同时进行扫描，或HPLC进行测定。必要时可将供试品溶液适当破

7、坏后测定各降解产物的最大吸收波长。l判断结果：根据测定结果确定有关物质测定的检测波长。l有关物质分析方法的验证l②专属性试验l专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性l⑴对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证分析方法对工艺杂质的分离能力。l⑵根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适

8、的酸、碱、光、热、湿、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性。l⑶强制降解试验在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。如在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降