元素杂质的USP新通则.pdf

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1、元素杂质的USP新通则<232>和<233>：ICP-MS在药物分析中的应用白皮书作者AmirLiba和EdMcCurdy安捷伦科技公司美国摘要美国药典（USP）正在开发药品及其成分中有机杂质的新检测方法。人们普遍认为目前的USP<231>“重金属限量检测”在范围、准确性、灵敏度和专属性等方面均存在不足，将在2013年被新通则USP<232>（限度）和<233>（方法）所取代。新方法将克服当前方法的局限，特别是关于分析物列表、样品制备、挥发性分析物的保留以及密闭容器样品消解和现代仪器技术的应用，以实现单个分析

2、物的精确回收和浓度测定。本白皮书提供了新通则的开发背景，并介绍了安捷伦700xICP-MS如何应对该新方法的要求。前言USP<231>另一个公认的问题是其样品制备方法，需要在高达600°C的马弗炉中灼烧样品。如此高的温度不可避免地药品中杂质的存在受到关注，不仅是由于某些污染物具有毒会造成挥发性分析物的损失，包括重要的有毒元素Hg[1、性，而且还因为它们可能对药品的稳定性、保质期产生不利2、3]。影响，或可能引发有害的副作用。因此，必须对药品生产所用原料、中间体和活性成分（API）、赋形剂（稳定剂、填在1995

3、年第一届药典论坛（PF）的“修订过程的促进因充剂、粘结剂、着色剂、调味剂、糖衣等），以及最终药物素”主题下发表的一篇文章中，Blake指出，“由于灼烧过产品中所含的有机和无机（元素）杂质进行监测和控制。对程中金属的损失，现行USP、JP（日本药典）和EP（欧洲生产过程中可能引入的杂质，如催化剂和来自生产工艺设备药典）通用检测方法所得结果的正确性很成问题”[1]。在的污染物，也必须进行监测。2000年的另一篇文章中，Wang提出用一种现代仪器方法（ICP-MS）代替USP<231>中规定的比色检测法。Wang在

4、美国，用于监测制药材料中污染物（包括元素杂质）的限的文章指出了USP<231>的一些缺陷，认为，“这些基于度和方法由美国药典（USP）制定，但负责强制执行的监管硫化物沉淀颜色强度的方法[USP<231>]，是非特异、不灵部门是FDA。现在USP正在开发监测药物材料中无机（元敏、费时费力的，通常回收率很低或根本没有回收率。”[4]素）杂质的新方法。提出的新通则USP<232>（限度）和<233>（方法）将于2013年起执行。这些问题的存在引发了用更可靠、准确、灵敏、特异和耐用的新仪器方法代替USP<231>的计

5、划。三个关于元素杂质监测药物样品中有机污染物的现行方法是有着100年历史检测的新USP通则正在平行开发中，分别是USP<232>/的比色法，USP通则<231>中有明确规定。该方法被称为<233>和<2232>。USP<2232>仅针对膳食补充剂，而“重金属限度检测法”，其原理是10种元素（Ag、As、USP<232>和<233>则针对药物成分和产品。Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb和Sn）与硫代乙酰胺反应生成硫化物沉淀。产生的有色沉淀物与10ppmPb标准表1显示了USP<232>规定的新列表中16

6、种分析物（As、品进行颜色对比，以确定是否超出重金属限度。Cd、Hg、Pb、V、Cr、Ni、Mo、Mn、Cu、Pt、Pd、Ru、Rh、Os和Ir）的每日允许暴露（PDE）限量[5]。在最近除了与主观的目测颜色对比相关的明显误差以外，（2011年5月）版本的USP<232>中，将以前I组和II组USP<231>是基于10种元素总和的限度检测方法，不能给的分析物结合到一张表格中，而强毒性元素（As、Cd、Hg出单个元素的浓度。而且，也不能测定许多感兴趣的元素，和Pb，有时称为“四大”）则控制在比其它分析物低得多如

7、Cr，以及生产催化剂中常用的铂系元素（PGE）。另外，的水平，并且在所有样品中都必须进行检测。世界上的许多地区都不允许使用硫代乙酰胺和HS。2USP<232>包括含催化剂在内的广泛的分析物，并且最大许可限是根据分析物毒性，而不是方法性能而制定的。USP<233>规定了样品制备方法选择，包括密闭容器微波消解，并且推荐使用现代仪器，如多元素ICP-MS和ICP-OES技术，代替USP<231>中使用的比色检测法。2分析物列表和限度的制定依据毒理数据，而不是方法性能，USP<232>包括一个涉及元素形态的章节，指出

8、As和Hg而且列表中第一次包含了催化剂元素（铂族元素Pt、Pd、的某些形态值得关注，因为其毒性比其它形态要大得Ru、Rh、Os和Ir）。催化剂金属如果可能在样品加工过程多。As的PDE是指无机As，如果总As浓度超出限度，中添加，则必须对其进行检测。必须用一种能够对不同As形态进行分离和定量的方法对样品进行重新分析。这样做的原因是无机As比常见的有机形表1.USP<232>规定的药物产品分析物和每日