初步探讨exosomes在肺癌顺铂耐药过程中的作用及其机制

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1、南京医科大学硕士学位论文分类号：R73密级：单位代码：学号：1031220111469南京医斜犬掌硕士学位论文题目：研究生：指导教师：学科专业：肖霞冯继锋教授肿瘤学学院名称：南京医科大学第一临床医学院完成时间：二。一四年五月南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。⋯名

2、：r富秀导师签名：冯呻日期：矽烨年j-月刁日日期：7,,ol忙m-,f月夕日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打“4”)：1、保密口，在一年解密后适用本授权书。2、不保密阢作者签名：‘勾馁导师签名：醐：列蛑阴穸日期：川够年r月>7日南京医科

3、大学硕士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·12第一部分肺癌A549细胞来源的exosomes的提取和鉴定材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第二部分Exosomes在调节肺癌细胞对顺铂敏感性中的作用材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39第三部分Exosomes影响肺癌细胞对顺铂敏感性的机制研究材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4l结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯5l结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．54参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55综述肿瘤耐药的新思考：如何看待肿瘤细胞分泌的exosomes?⋯⋯⋯⋯⋯⋯58附录一、论文缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯67附录二、在读期间发表论文及所获奖励⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯68致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．69南京医科大学硕士学位论文初步探讨Exosomes在肺癌顾铂耐药过程中的作用及其机制研究

6、生肖霞导师冯继锋教授中文摘要肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在男性恶性肿瘤相关死亡原因中居首位，无论是从发病率还是从死亡率来看，肺癌都是居全球首位的癌症，由此其危害显而易见，因而对肺癌的深入研究意义重大【¨。在治疗方面，临床上以铂类为主的联合化疗是目前临床规范的主要治疗手段，患者对顺铂化疗的敏感性是肺癌治疗疗效的关键，因此药物耐药形成这一问题成为了肺癌治疗的研究热点。顺铂作为最常用的非小细胞肺癌一线化疗药物之一，其原发或继发耐药性的产生是肺癌治疗的主要障碍之一，也是晚期(III期或Ⅳ期)肺癌患者五年生存率较低的主要原因之--[

7、21。目前虽然已有很多关于顺铂耐药的机制研究，但是仍然不够深入。关于顺铂耐药机制的观点有很多，主要包括细胞内顺铂的蓄积和排出异常，顺铂作用通路的调节障碍，与顺铂耐药相关的染色体异常，DNA的损伤修复功能及细胞的解毒能力增强，血管形成、细胞骨架以及细胞外周围基质密度异常等【3‘5】，由此，肺癌顺铂耐药的形成是一个由多种因素参与、多种机制组合的复杂的过程，任意一种假说都不能完全说明肺癌顺铂耐药的形成过程【6J，因此，进一步完善对肺癌顺铂耐药机制的研究非常重要。细胞间或细胞器之间的信息传递主要通过自分泌、旁分泌和内分泌这三种方式，在

8、过去二十多年的研究中发现存在有通过微囊泡传递这种机制r71。微囊泡的种类有很多，它主要取决于细胞的类型、来源及微环境，微囊泡的亚型主要有,xosomes、tolerosomes以及prominosomes等【8】。外分泌体(exosomes)是一种由多泡体(muhivesic