cathepsin l在nf-κb激活和神经兴奋性毒性中的作用及机制

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1、苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：二野乒LEt期：立些L＆生苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科

2、院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年一月解密后适用本规定。非涉密论文日论文作者筝名：二啦——．日导师签名：。左垩兰羔日CathepsinL在NF-itB激活和神经兴奋性毒性中的作用及机制中文提要目的：研究CathepsinL在谷氨酸受体介导的神经兴奋性毒性中的作用及机制。方法：采用脑立体定位纹状体内给药法，建立谷氨酸受体介

3、导的大鼠神经兴奋性毒性的体内模型，尼氏染色法观察CathepsinL抑制剂Z．FF．FMK和1-Naphthalenesulfonyl-IW-CHO(以下简称NaphthaCHO)对模型大鼠纹状体神经元的保护作用；WesternBlot检测喹啉酸(Quinolinicacid，QA)引起的Ir．Ba(inhibitorofNF-rB，alphaisoform)，p-Ir．Ba(phospho-Ird3alpha)和CathepsinL蛋白表达的时程变化；WesternBlot检测Z．FF．FMK和NaphthaCHO对模型大鼠纹状体内Ir．Ba、P．IKBO【变化的影响

4、，免疫组织化学法检测Z．FF．FMK和NaphthaCHO对模型大鼠纹状体内核因子一r,B(nuclearfactor-r．B，NF．rd3)激活的影响：WesternBlot检测Z．FF．FMK和NaphthaCHO对凋亡相关蛋白p53、caspase．3和自噬相关蛋白Beclinl、LC3、P62蛋白表达的影响。结果：本实验成功建立了大鼠神经兴奋性毒性的体内模型。尼氏染色结果显示，Z．FF．FMK和NaphthaCHO给药组与模型组相比，损伤面积显著减小，神经元数目显著增多；WesternBlot结果显示，模型大鼠纹状体内Ir,Ba表达下调，p-Ir．Ba和Cath

5、epsinL表达上调；Z-FF-FMK和NaphthaCHO可对抗QA模型大鼠纹状体中Ir．Ba降解和磷酸化，免疫组化结果显示Z．FF．FMK和NaphthaCHO可抑制QA模型大鼠纹状体内NF．rd3的核转位；WesternBlot结果显示Z-FF-FMK和NaphthaCHO可抑制QA引起的p53、caspase．3表达水平的上调、Beclinl、LC3上调以及P62的下调。结论：谷氨酸受体介导的神经兴奋性毒性中，CathepsinL抑制剂Z．FF．FMK和NaphthaCHO通过抑制谷氨酸受体介导的IrBa的降解和磷酸化、NF．1(B的核转位，最终阻断NF．1cB

6、信号通路，从而对谷氨酸受体激活引起的纹状体神经元损伤起保护作用。关键词：CathepsinL；神经兴奋性毒性；凋亡；自噬；NF．r．B作者：王俨如指导教师：秦正红教授TContributionofCa●T』●-··⋯l’epsmLt0qumolmicacid=mduced‘-A-l-·-⋯●··●·’activaUonandexcltotoxici钾_mratstriatalneuronsAbstractAim：TostudytherolesofCathepsinLinapoptosisandautophagymediatedbyglutamatereceptors．M

7、ethods：Theinvivoexcitotoxicmodelwasproduced、ⅣithstereotaxicadministrationofQuinolinicacid(QA)intounilateralstriatum．TheneuroprotectiveeffectsoftheCathepsinLinhibitorZ—FF-FMKorNaphthaCHOwereassessedwithCresylvioletstaining．ThechangesintheexpressionofIrBu，P—IrBaandCathepsin