新型非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗剂依普沙坦的合成

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1、沈阳药科大学硕士学位论文摘要依普沙坦(Eprosartan)是英国史克．比彻姆(SmithklineBeecham)公司于1997年开发的一种新型非肽类血管紧张素II(AII)受体拮抗剂，临床上用于治疗高血压疾病。作者概括介绍了治疗高血压的常见药物及其作用机制和不良反应；简述了AII受体及其AII受体拮抗剂的发展概况、研究动态以及研究开发的新趋势；并介绍了新药依普沙坦的药理学特点。在此基础上，着重研究了依普沙坦的合成工艺，并且对其合成工艺进行了深入细致的考察与优化。在系统检索有关文献的基础上，结合国内的原料供应情况，选择其中的一条路线合成

2、本品。本路线分别以噻吩、戊腈和对二甲苯为起始原料，经汇聚法共计18步反应制得目标化合物依普沙坦(1)，总收率为12．1％，其熔点与文献相符，其结构经1H—NMR、MS确证。在对重要中间体2一正丁基-4(5)．甲酰基咪唑(2)的文献报道的合成方法进行综合分析的基础上，作者自行设计了一条新的合成路线，即以戊腈为原料，经环合、脱氢芳构化等7步反应合成目标化合物(2)。与文献报道的合成方法相比，该路线反应条件温和、操作简单。关键词：心血管药物；依普沙坦；AII受体拮抗剂；药物化学；合成1沈阳药科大学硕士学位论文AbstractEprosartan

3、isanewnonpeptideangiotensinII(AII)receptorangtagonist，whichwasdevelopedbySmithklineBeechamCo．forthemanagementofhypertensionin1997．Inthispaper,themechanismandadversereactionsofantihypertensiveagentsweresummarized．Atthesametime，thedevelopementbackgroundandadvancementofAIIre

4、ceptorangtagonistsweredescribedconcisely,andthepharmacologicalcharactersofEprosartanwereintroducedsystematically．Furthermore，thesyntheticprocessofeprosartanwasparticularlystudied．AccordingtOthereportedliteraturesanddomesticchemicalmaterials，oneofthesyntheticrouteswaschose

5、n．WithP—xylene，tlliopheneandvaleronitrileasthestartingmaterials，Eprosartan(1)wassynthesizedsuccessfullyviaconvergentsynthesisthrougheighteensteps．ThetOtalyieldis12．1％．ThemeltingpointoftargetcompoundWasconsentaneouslycomparedwiththeliteraturereportedandthestructurewasident

6、ifiedby1H．NMRandMS．Inthispaper,somesyntheticroutesof2-butyl-4(5)一formlimidazole(2)werestudiedandanewsyntheticroutewasdesignedtOgetthetargetcompound．Withvaleronitrileasthestartingmaterial，thetargetcompound(2)Wassynthesizedthroughsevensteps．Thisprocedurehastheadvantageofcon

7、venientoperationsandmildconditions．Keywords：cardiovasculardrugs；Eprosartan；AIIreceptorantagonist；medicinalchemistry；synthesis2沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言1．1高血压疾病的现状和治疗药物高血压是威胁人类健康的常见疾病。由于高血压与遗传因素、年龄因素、工作环境、饮食因素等密切相关，而现代社会生活以及工作节奏紧张，人们饮食结构有所改变，人口老龄化日趋明显等诸多因素使高血压发病率明显升高。据统计，在我国约20％的成

8、人患有高血压病，而在确诊的病人中，有75％的患者未能得到有效的治疗。目前，高血压发病率在逐年上升，而且呈现年轻化趋势。据统计，在2003年的一组大规模的人群调查中发现，18岁以上的高血压病患病