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1、新型血管紧张素IIATI型受体拮抗剂设计及合成探究【摘要】通过研究非肽类Angll受体的空间结构、拮抗剂与受体的结合状态和构效关系，设计合成此化合物。【关键词】血管紧张素II受体拮抗剂；高血压；构效关系；合成血管紧张素II受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)后发展起来的一类新型降压药，其降压作用显著,效果持久，它能够逆转高血压引起的靶器官损害，并能够有效降低心血管疾病发生的几率，每天服用一次可以良好控制血压24小时。是目前正在应用的一线降压药。本文通过研究纟颉沙坦的构效关系，设计合成了一个新的血管紧张素II受体拮抗剂，为进一步研究成药奠定了基础。合成路线：合成实验：①将正六基杂螺环
2、硫酮2.083(10mmol)和碳酸钾2.76g(2mmol)溶于50mL丙酮中与50°C下，搅拌30分钟，之后加入(1)3.1418g(lOmmol),升温至回流，继续反应6小时，停止反应。将反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取一次(50mL),收集有机相，经干燥过滤，对所得残留物进行柱层析分离，石油醯：乙酸乙酯=4：lo得淡黄色液体(2)3.02g(67.9%)o①将2(1.31g)溶于20mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液7.71mLo搅拌回流加热4h。减压蒸去甲醇。用CH2C12萃取，饱和食盐水洗。经干燥抽滤，对所得残留物进行柱层析(石油瞇：乙酸乙酯=4：1),减压蒸除溶剂得
3、0.846g淡黄色液体3(84.5%)0②3(1.992g),邻氟苯月青(0.96mL),K2C03(1.62g)溶于lOmLDMF中，搅拌加热回流5h。冷却至室温，将反应液倒入10ml冰水中，再加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次。干燥抽滤，对所得残留物进行柱层析(石油醴：乙酸乙酯=4：1),减压蒸除溶剂得2.18g淡黄色固体4(87.3%)o对所得残留物进行柱层析(DCM：CH30H=60:1),减压蒸除溶剂得404mg固体4(86.3%)。结论：根据药理学实验，发现化合物4是一个强效、长效、有口服活性的ATI受体拮抗剂。4在清醒大鼠实验中拮抗作用呈剂量依赖性，在同剂量下与纟颉沙坦拮抗作用相似
4、，但4的最大时效长达3h,而颔沙坦则为15mino在猴实验中,产生同样的拮抗作用，4所用剂量是纟颉沙坦的l/10o参考文献[1]KuboKeiji,KoharaYasuhisa,EikoImamiya,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazolecarboxylicacids[J]・JMedChem,1993,36(15)：2182-2195・[2]徐进宜，吉念宁，华维一•非肽类血管紧张素IIAT1受体拮抗剂的定量构效关系研究[J]•中国药科大学学报，2
5、005,36(2)：99-10.[3]Koharay,KuboK,ImamiyaE.SynthesisandangiotensinIIreceptorantagonisticactivitiesofbenzimidazolederivativesbearingacidicheterocyclesasnoveltetrazolebioisosteres[J]・JMedChem,1996,39(26)：5228-5235.[4]RiesUJ,MihmG,NarrB,etal.6-substitutedbenzimidazolesasnewnonpeptideangtiotensinIIrecept
6、orantagonists:synthesis,biologicalactivity,andstrcture-activityriationships[J]・JMedChem,1993,36(25)：4040-4051・[5]KuboK,KoharaY,ImamiyaE,etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists・Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazolecarboxylicacids[J]・JMed,Chem,1993,36(15)：2182-2195.
