临床医学毕业论文凋亡抑制蛋白xiap与肿瘤多药耐药

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1、凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药姓名：2014年6月25日凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药【摘要】XIAP(X-linkedinhibitorofapoptosisprotein)是凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosisprotein,IAP)家族中最有效的内源性凋亡抑制因子，可以通过直接抑制caspases或者参与信号转导途径抑制细胞凋亡。研究发现，XIAP与肿瘤多药耐药奋密切关系，并且奋可能成为逆转肿瘤多药耐药提高化疗效果的治疗新靶点。【关键词】XIAP细胞凋亡抗药性多药凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosisprotein,IAPs)是细胞内一炎

2、重要的凋亡抑制因子，包括XIAP(X-linkedinhibitorofapoptosisprotein)、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin'apollon和livin等，与其他可抑制上游caspases的蛋白不同，IAPs是惟一的内源性caspases抑制物。在IAP家族屮，XIAP是最有效的内源性caspases抑制因子［1］，可以直接抑制caspases并参与其他的细胞功能活动，例如调节受体介导的信号转导和蛋白泛素化等，能够通过多种途径调节细胞凋亡。许多研宄表明，XIAP与以诱发细胞凋亡为主的肿瘤多药耐药(multi-drugresistance,MDR)密切相

3、关，并且有可能成为提高肿瘤化疗效果的治疗新靶点。1X1AP的结构、表达及调节XIAP又称作MIHA/hILP/BIRC4,基因定位于Xq25。XIAP含有3个BIR(baculovirusIAPrepeat)结构域和1个RING锌指结构域。BIR结构域位于XIAP的N末端，是含有3个保守的半胱氨酸和1个保守的组氨酸序列的锌结合结构域，是IAP家族抑制caspases活性、发挥抗凋亡作用必不可少的结构。RING锌指结构域，位于XIAP的C末端，有E3泛素连接酶活性，能催化自身及靶蛋白通过泛素化面降解，是IAP家族分子另一特征性结构域，也是IAP家族抗凋亡重要的结构。XIAP广泛表达于大多数成

4、年及胚胎组织屮，其mRNA全长约9kb,其屮5'和3'非翻译区(untranslatedregions,UTRs)分别长为1.5kb和6kb,这种长的UTRs有可能干扰有效的翻译◊5'UTR的IRES(internalribosomeentrysequence)可以促使mRNAs在不利的应激条件下(如病毒感染、生长因子去除、低氧、Y照射等)被翻译表达［2］。因此，IRES可能是促使XIAP的mRNA有效翻译表达的一个重要机制，能够显著保护细胞，避免凋亡。XIAP的负性调节蛋白有XAFKXIAPassociatedfactor1)和Smac/DIABLO(secondmitochondria

5、lactivatorofcaspases/directIAPbindingproteinwithlowpi)等。XAF1定位于细胞核，过表达的XAF1能促进XIAP从细胞质向核移位，并结合XIAP拮抗其对caspases的抑制，屮和XIAP抗凋亡的能力。Smac/DIABLO定位于线粒体，在凋亡信号刺激后释放，并与XIAP的BIR3结合，抑制XIAP与caspases的结合。丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2在.收到凋亡信号后也可从线粒体释放入胞质，降解XIAP等IAP家族成员，这可能是Omi/HtrA2激活caspases诱导凋亡的一个机制。1XIAP的抗凋亡途径XIAP在肿瘤巾的抗凋亡作用

6、己被大量实验所证实，它对凋亡的拮抗主要是通过以下几种途径来实现。2.1通过抑制caspases拮抗凋亡XIAP分子可以直接结合和抑制启动性的caspase-9和效应性的caspase-3和caspase-7,但是不能抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8和caspase-10。这种对caspases选择性是由BIR结构域上保守氨基酸残基和BIR区间连接区linker的特点决定的。BIR1和BIR2间的连接区linker能与caspase-3及caspase-7的活性屮心结合，竞争性抑制两者的活性，BIR2区能够稳定XIAP-caspase复合物。XIAP的BIR3可

7、结合caspase-9形成异源二聚体，使之丧失催化活性。在被诱导发生凋亡的细胞中发现XIAP蛋白被切割为两个片段［3］,N端部分含有BIR1-Linker-BIR2结构域，能够拮抗Fas诱导的凋亡，但是这种作用不如完整的XIAP蛋白有效，而C端含B1R3和RING锌指结构的片段没奋抗Fas诱导的凋亡的能力，但是可以几乎完全拮抗Bax诱导的凋亡。XIAP的蛋白酶切也许可以更好的调节抑制细胞凋亡的作用范围，以适应各种不同的凋