肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状

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1、肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状【关键词】肿瘤　　肿瘤细胞表现多药耐药性往往是导致临床化疗失败及生存预后差的主要原因之一。多药耐药是肿瘤细胞耐药的主要形式，肿瘤多药耐药（multidrugresistance，MDR）是指一种药物作用于肿瘤细胞使之产生耐药性后，该肿瘤细胞逐渐对未接触过的、结构无关、作用靶点和机制不同的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。目前研究认为，肿瘤产生MDR的分子机制主要有以下几方面:（1）跨膜药泵基因的扩增或过度表达，跨膜转运蛋白的高表达，从而促进药物外排及药物的亚细胞分布改变以降低药物浓度。（2）

2、代谢转化改变，如细胞内一些蛋白酶的改变引起细胞解毒功能增强。（3）药物作用靶点改变，如核酶DNA拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TOPOⅡ）含量减少或性质改变，导致对TOPOⅡ为靶点的抗肿瘤药物耐药。（4）其他机制还包括凋亡相关通路改变、细胞增殖速率改变、损伤修复增强及体内药代动力学因素改变等。这些机制常多种同时存在，但多以一种为主，同时不同机制常相互影响。近年来对MDR产生机制中跨膜转运蛋白的研究不断深入，先后发现了P-糖蛋白（P-glycoprotEin，P-gp）、多药耐药蛋白（multidrugresista

3、ncepro-tein，MRP）、肺耐药相关蛋白（thelungresistance-relatedprotein，LRP）、乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein，BCRP）它们均具有药物排出泵功能。　　下面就对与MDR相关的这四种跨膜转运蛋白的生物学特性、结构特性、生理功能、耐药性质及耐药机制目前的研究现状作一综述。　　1P-糖蛋白（P-gp）　　1.1P-gp的生物学特性1976年Juliano等［1］首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中有一种与耐药程度呈正相关的高分子

4、糖蛋白，命名为P-糖蛋白。P-gp由mdr1基因编码，人类的mdr1基因位于7，q21.1，P-gp的cDNA长度为4.3kb，编码的蛋白质由1280个氨基酸残基组成，分子量为170kD，故又名为P-gp170或P170。　　1.2P-gp的结构特点及生理功能P-gp是一种ATP依耐性跨膜转运蛋白，是ABC转运蛋白超家族成员之一，具有ABC全转运蛋白结构，即共含12个跨膜区，可分为左右几乎相等的两部分，其分子每部分都有1个疏水区及1个亲水区，疏水区由6个跨膜区（membranespanningdomains，MSDs）构成，它提

5、供结合底物的特异性，而位于胞浆内的亲水区含1个亲水性核酸结合区（nucleotide-binddomain，NBD），该结构上有1个ATP结合位点。NBDs含有特征性基团RP　　2.1MRP的生物特性1992年Cole等［10］在耐阿霉素小细胞肺癌细胞系H69AR中发现了一种与多药耐药性表型获得与缺失相关的蛋白，后证明它也属于ABC超家族转运蛋白，命名为多药耐药蛋白MRP。因它是人多药耐药蛋白家族MRPs成员之一，也就是该家族中的MRP1。原位杂交显示人MRP的基因位于16P13.1，其mRNA为7.8～8.2kb，编码一个由1

6、522个氨基酸残基组成的蛋白质，其分子量为190kDa。　　2.2MRP的结构特点及生理功能MRP与P-gp一样属于ABC转运蛋白，但它在结构上具有以下独特的特点［2］:1、MRP具有3个MSDs，其构像为MSD1-MSD2-NBD1-MSD3-NDS2。2、在P-gp及其他一些真核生物ABC转运蛋白中位于NH2端NBD即NBD1的ycin，Adr）加维拉帕米（verapamil，Vp）从人乳腺癌细胞株MCF-7诱导得到一株MDR细胞MCF-7/AdrVp该细胞株对抗肿瘤药物均能产生交叉耐药，后证实MCF-7/AdrVp细胞株无

7、P-gp、MRP、LRP的过度表达。到1998年Dovle等［14］用RNA指纹分布技术研究比较乳腺癌耐药细胞MCF-7/AdrVp和亲代细胞MCF-7的mRNA表达差异，结果在乳腺癌耐药细胞MCF-7/AdrVp中发现了一2.4kbmRNA的过度表达能翻译一由655个氨基酸残基组成的跨膜转运蛋白。因该蛋白首先在乳腺癌细胞中发现，故命名为乳腺癌耐药蛋白。后Allikmets等［15］和Miyake等有分别从人胎盘组织和耐米托蒽醌的人结肠癌细胞S1-M1-80中克隆得到BCRP基因，因而BCRP又称为胎盘特异性ATP结合盒转运分子

8、（placenta-specificATP-bindingcassettetransporter，ABCP）和耐米托蒽醌转运分子（mitoxantroneresis-tancetransporter，MXR）。人的BCRP基因位于4q22，BCRP的cDNA长度