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时间:2018-08-01
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1、凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药【摘要】XIAP(X-linkedinhibitorofapoptosisprotein)是凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosisprotein,IAP)家族中最有效的内源性凋亡抑制因子,可以通过直接抑制caspases或者参与信号转导途径抑制细胞凋亡。研究发现,XIAP与肿瘤多药耐药有密切关系,并且有可能成为逆转肿瘤多药耐药提高化疗效果的治疗新靶点。【关键词】XIAP细胞凋亡抗药性多药 凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptosisprotein,IAPs)是细胞内一类重要的凋亡抑制因子,包括XIAP(X-linke
2、dinhibitorofapoptosisprotein)、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin、apollon和livin等,与其他可抑制上游caspases的蛋白不同,IAPs是惟一的内源性caspases抑制物。在IAP家族中,XIAP是最有效的内源性caspases抑制因子[1],可以直接抑制caspases并参与其他的细胞功能活动,例如调节受体介导的信号转导和蛋白泛素化等,能够通过多种途径调节细胞凋亡。许多研究表明,XIAP与以诱发细胞凋亡为主的肿瘤多药耐药(multi-drugresistance,MDR)密切相关,并且有可能成为提高肿瘤化疗效果的治疗
3、新靶点。1 XIAP的结构、表达及调节14XIAP又称作MIHA/hILP/BIRC4,基因定位于Xq25。XIAP含有3个BIR(baculovirusIAPrepeat)结构域和1个RING锌指结构域。BIR结构域位于XIAP的N末端,是含有3个保守的半胱氨酸和1个保守的组氨酸序列的锌结合结构域,是IAP家族抑制caspases活性、发挥抗凋亡作用必不可少的结构。RING锌指结构域,位于XIAP的C末端,有E3泛素连接酶活性,能催化自身及靶蛋白通过泛素化而降解,是IAP家族分子另一特征性结构域,也是IAP家族抗凋亡重要的结构。XIAP广泛表达于大多数成年及胚胎组织中,其mRNA
4、全长约9kb,其中5′和3′非翻译区(untranslatedregions,UTRs)分别长为1.5kb和6kb,这种长的UTRs有可能干扰有效的翻译。5′UTR的IRES(internalribosomeentrysequence)可以促使mRNAs在不利的应激条件下(如病毒感染、生长因子去除、低氧、γ照射等)被翻译表达[2]。因此,IRES可能是促使XIAP的mRNA有效翻译表达的一个重要机制,能够显著保护细胞,避免凋亡。XIAP的负性调节蛋白有XAF1(XIAPassociatedfactor1)和Smac/DIABLO(secondmitochondrialactivat
5、orofcaspases/directIAPbindingproteinwithlow14pI)等。XAF1定位于细胞核,过表达的XAF1能促进XIAP从细胞质向核移位,并结合XIAP拮抗其对caspases的抑制,中和XIAP抗凋亡的能力。Smac/DIABLO定位于线粒体,在凋亡信号刺激后释放,并与XIAP的BIR3结合,抑制XIAP与caspases的结合。丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2在收到凋亡信号后也可从线粒体释放入胞质,降解XIAP等IAP家族成员,这可能是Omi/HtrA2激活caspases诱导凋亡的一个机制。2 XIAP的抗凋亡途径 XIAP在肿瘤中的抗凋亡作用
6、已被大量实验所证实,它对凋亡的拮抗主要是通过以下几种途径来实现。2.1 通过抑制caspases拮抗凋亡 XIAP分子可以直接结合和抑制启动性的caspase-9和效应性的caspase-3和caspase-7,但是不能抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8和caspase-10。这种对caspases选择性是由BIR结构域上保守氨基酸残基和BIR区间连接区linker的特点决定的。BIR1和BIR2间的连接区linker能与caspase-3及caspase-7的活性中心结合,竞争性抑制两者的活性,BIR2区能够稳定XIAP-caspase复合物。XIAP
7、的BIR3可结合caspase-9形成异源二聚体,使之丧失催化活性。14 在被诱导发生凋亡的细胞中发现XIAP蛋白被切割为两个片段[3],N端部分含有BIR1-Linker-BIR2结构域,能够拮抗Fas诱导的凋亡,但是这种作用不如完整的XIAP蛋白有效,而C端含BIR3和RING锌指结构的片段没有抗Fas诱导的凋亡的能力,但是可以几乎完全拮抗Bax诱导的凋亡。XIAP的蛋白酶切也许可以更好的调节抑制细胞凋亡的作用范围,以适应各种不同的凋亡刺激。 蛋白降解是细胞发
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