凋亡抑制蛋白xiap与肿瘤多药耐药

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1、凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药【摘要】XIAP（X-linkedinhibitorofapoptosisprotEin）是凋亡抑制蛋白（inhibitorsofapoptosisprotEIn，IAP）家族中最有效的内源性凋亡抑制因子，可以通过直接抑制caspases或者参与信号转导途径抑制细胞凋亡。研究发现，XIAP与肿瘤多药耐药有密切关系，并且有可能成为逆转肿瘤多药耐药提高化疗效果的治疗新靶点。【关键词】XIAP细胞凋亡抗药性多药　　凋亡抑制蛋白（inhibitorsofapoptosisprotein，IAPs）是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括X

2、IAP（X-linkedinhibitorofapoptosisprotein）、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin、apollon和livin等，与其他可抑制上游caspases的蛋白不同，IAPs是惟一的内源性caspases抑制物。在IAP家族中，XIAP是最有效的内源性caspases抑制因子［1］，可以直接抑制caspases并参与其他的细胞功能活动，例如调节受体介导的信号转导和蛋白泛素化等，能够通过多种途径调节细胞凋亡。许多研究表明，XIAP与以诱发细胞凋亡为主的肿瘤多药耐药（multi-drugresistance，MDR）密

3、切相关，并且有可能成为提高肿瘤化疗效果的治疗新靶点。1　XIAP的结构、表达及调节XIAP又称作MIHA/hILP/BIRC4，基因定位于Xq25。XIAP含有3个BIR（baculovirusIAPrepeat）结构域和1个RING锌指结构域。BIR结构域位于XIAP的N末端，是含有3个保守的半胱氨酸和1个保守的组氨酸序列的锌结合结构域，是IAP家族抑制caspases活性、发挥抗凋亡作用必不可少的结构。RING锌指结构域，位于XIAP的Ｃ末端,有E3泛素连接酶活性，能催化自身及靶蛋白通过泛素化而降解，是IAP家族分子另一特征性结构域,也是IAP家族抗凋亡重

4、要的结构。XIAP广泛表达于大多数成年及胚胎组织中，其mRNA全长约9kb，其中5′和3′非翻译区（untranslatedregions,UTRs）分别长为1.5kb和6kb，这种长的UTRs有可能干扰有效的翻译。5′UTR的IRES（internalribosomeentrysequence）可以促使mRNAs在不利的应激条件下（如病毒感染、生长因子去除、低氧、γ照射等）被翻译表达［2］。因此，IRES可能是促使XIAP的mRNA有效翻译表达的一个重要机制，能够显著保护细胞，避免凋亡。XIAP的负性调节蛋白有XAF1（XIAPassociatedfacto

5、r1）和Smac/DIABLO（secondmitochondrialactivatorofcaspases/directIAPbindingproteinac/DIABLO定位于线粒体，在凋亡信号刺激后释放，并与XIAP的BIR3结合，抑制XIAP与caspases的结合。丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2在收到凋亡信号后也可从线粒体释放入胞质，降解XIAP等IAP家族成员，这可能是Omi/HtrA2激活caspases诱导凋亡的一个机制。2　XIAP的抗凋亡途径　　XIAP在肿瘤中的抗凋亡作用已被大量实验所证实，它对凋亡的拮抗主要是通过以下几种途径来实现。2.

6、1　通过抑制caspases拮抗凋亡　XIAP分子可以直接结合和抑制启动性的caspase-9和效应性的caspase-3和caspase-7，但是不能抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8和caspase-10。这种对caspases选择性是由BIR结构域上保守氨基酸残基和BIR区间连接区linker的特点决定的。BIR1和BIR2间的连接区linker能与caspase-3及caspase-7的活性中心结合，竞争性抑制两者的活性，BIR2区能够稳定XIAP-caspase复合物。XIAP的BIR3可结合caspase-9形成异源二聚

7、体，使之丧失催化活性。　　在被诱导发生凋亡的细胞中发现XIAP蛋白被切割为两个片段［３］，Ｎ端部分含有BIR1-Linker-BIR2结构域，能够拮抗Fas诱导的凋亡，但是这种作用不如完整的XIAP蛋白有效，而C端含BIR3和RING锌指结构的片段没有抗Fas诱导的凋亡的能力，但是可以几乎完全拮抗Bax诱导的凋亡。XIAP的蛋白酶切也许可以更好的调节抑制细胞凋亡的作用范围，以适应各种不同的凋亡刺激。　　蛋白降解是细胞发挥正常功能、维持正常的细胞周期、激活转录因子、去除损伤和错误折叠的蛋白的必要环节。被降解的蛋白需与泛素分子耦连,这个过程由泛素激活酶Ｅ1、偶联酶

8、Ｅ2和泛素连接酶Ｅ3等参与。XIAP具