细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索

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1、细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索作者：吴建军肖清　刘凯刘永琦苏韫聂蕾郑炜【关键词】帕金森病;发病机制;细胞凋亡帕金森病(PD)主要症状包括静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势平衡障碍等，病理变化主要为黑质致密部(DSN)和多巴胺(DA)能神经元选择性变性〔1〕。PD病情呈渐进性的加重过程，患者晚期生活无法自理，最终死于肺部感染等并发症。PD在中老年人群发病率很高，流行病学调查显示〔2〕，55岁以上人口PD患病率为1.4%，在75岁以上人口达3.4%。PD被发现以来其病因到目前仍不明确，有关病因的假说主要有遗传学说和环境毒素学说。随着研究水平的提高，从细胞凋亡理论探索PD的

2、发病机制近几年受到了国内外学术界的关注。　　1PD研究中已克隆出的相关基因与细胞凋亡〔3〕　　见表1。这些基因的发现能够解释家族性PD的病因，但家族性PD占PD病人的总数还不到10%，其余的大部分都是散发性PD，很难确定其中的遗传因素。环境毒素学说的提出最早开始于1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶(1methyl4phenyl1，2,3,6tetrahydropyridine，MPTP)毒性作用的发现〔4〕。人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD

3、的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Leyc基因和survivin基因等。关于PCD过程中信号转导系统，目前认为主要通路有两条：膜受体通路和线粒体通路。这两条通路的下游途径都是通过激活caspase级联反应，最终导致细胞死亡〔8〕。　　2PD神经元凋亡的主要诱发因素〔9〕　　目前大量的研究表明氧化应激可能在PD的发生、神经细胞最终凋亡中发挥重要作用。自由基的生成主要有以下几个方面：①过氧化氢(H2O2)是DA代谢过程中产生的正常代谢副产物。酪氨权羟

4、化酶(TH)催化生成DA和单胺氧化酶(MAOB)降解DA时都有H2O2的生成，DA自身氧化也可产生少量的H2O2，H2O2分解产生·OH。这个过程在铁存在时加速，尤其是Fe2+，用反应式表示为：Fe2++H2O2→Fe3++OH+·OH，即Fenton反应。在PD患者脑中发现了铁水平的异常升高，而结合Fe2+的铁蛋白的水平则下降。②外源性神经毒素如MPTP，经胶质细胞内MAOB酶氧化还原形成MPP+，MPP+经DA转运体摄取至DA神经元内，MPP+抑制线粒体复合体Ⅰ导致呼吸链产生大量的自由基，从而造成对细胞内生物大分子的损伤，导致神经元死亡。③自由基的另一个来源为大脑黑质病

5、变时，一氧化氮合成酶(NOS)的表达增加导致一氧化氮(NO)和过氧硝酸盐自由基水平升高。另外，小胶质细胞的激活可增加活性氧簇(ROS)的释放。正常情况下体内有完整的自由基清除体系，包括VitmainA,C,E,微量元素Se,Zn,Mn和内源性物质包括谷胱甘肽(GSH)、过氧化物歧化酶(SOD)、辅酶Q、NADPH、褪黑素以及尿素等。但在PD患者黑质中发现GSH和总谷胱甘肽(GSH+GSSG)水平降低。Nakamura等〔10〕发现GSH的降低使DA能神经元对MPP+的神经毒效应增敏。使用自由基清除剂可使包括MPP+在内的复合体Ⅰ抑制剂诱导的PCD减少，说明了复合体Ⅰ抑制后产生凋亡

6、的过程包含自由基的生成。在PD患者尸检研究发现〔11〕，患者黑质中脂质过氧化物水平明显升高。因此，导致氧化应激的各种因素的协同作用，包括线粒体功能障碍、DA能代谢产物的增加、铁含量增加以及GSH的耗竭等，可诱发DA能神经元的变性和坏死。　　3PD神经元凋亡的关键事件　　线粒体是细胞的一个独特而重要的细胞器，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗氧化作用都有赖于线粒体功能的发挥。线粒体亦是PCD调控中心。在凋亡早期，细胞形态改变之前，最早表现为线粒体跨膜电位下降。跨膜电位是线粒体维持正常功能的必备条件。跨膜电位下降后，线粒体膜的渗透性发生改变，引起线粒体肿胀，线粒体膜上的孔或通道增大，使线

7、粒体内的物质外流。细胞色素C从线粒体释放是PCD的关键步骤。释放到胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与Apaf1结合，使其形成多聚体，并促使caspase9酶原与其结合形成凋亡体，caspase9酶原被自我活化，活化的caspase9能激活其他的caspase如caspase3等，caspase3水解其底物，从而诱导PCD。在PD患者中可检测到线粒体功能障碍，主要是线粒体复合体Ⅰ受损。复合体Ⅰ位于线粒体内膜，为生成ATP的氧化磷酸化系统的一部分。线粒体功能障碍的