细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索论文

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1、细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索论文吴建军肖清刘凯刘永琦苏韫聂蕾郑炜【关键词】帕金森病;发病机制;细胞凋亡帕金森病(PD)主要症状包括静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势平衡障碍等，病理变化主要为黑质致密部(DSN)和多巴胺(DA)能神经元选择性变性〔1〕。PD病情呈渐进性的加重过程，患者晚期生活无法自理，最终死于肺部感染等并发症。PD在中老年人群发病率很高，流行病学调查显示〔2〕，55岁以上人口PD患病率为1.4%，在75岁以上人口达3.4%。PD被发现以来其病因到目前仍不明确，有关病因的假说主要有遗传学说和环境毒素学说。随着研究水平的提高.freelethyl4phenyl

2、1，2,3,6tetrahydropyridine，MPTP)毒性作用的发现〔4〕。人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Leyc基因和survivin基因等。关于PCD过程中信号转导系统，目前认为主要通路有两条：膜受体通路和线粒体通路。这两条通路的下游途径都是通过激活caspase级联反应，最终导致细胞

3、死亡〔8〕。2PD神经元凋亡的主要诱发因素〔9〕目前大量的研究表明氧化应激可能在PD的发生、神经细胞最终凋亡中发挥重要作用。自由基的生成主要有以下几个方面：①过氧化氢(H2O2)是DA代谢过程中产生的正常代谢副产物。酪氨权羟化酶(TH)催化生成DA和单胺氧化酶(MAOB)降解DA时都有H2O2的生成，DA自身氧化也可产生少量的H2O2，H2O2分解产生·OH。这个过程在铁存在时加速，尤其是Fe2+，用反应式表示为：Fe2++H2O2→Fe3++OH+·OH，即Fenton反应。在PD患者脑中发现了铁水平的异常升高，而结合Fe2+的铁蛋白的水平则下降。②外源性神经毒素如MPTP，经胶质细

4、胞内MAOB酶氧化还原形成MPP+，MPP+经DA转运体摄取至DA神经元内，MPP+抑制线粒体复合体Ⅰ导致呼吸链产生大量的自由基，从而造成对细胞内生物大分子的损伤，导致神经元死亡。③自由基的另一个来源为大脑黑质病变时，一氧化氮合成酶(NOS)的表达增加导致一氧化氮(NO)和过氧硝酸盐自由基水平升高。另外，小胶质细胞的激活可增加活性氧簇(ROS)的释放。正常情况下体内有完整的自由基清除体系，包括VitmainA,C,E,微量元素Se,Zn,Mn和内源性物质包括谷胱甘肽(GSH)、过氧化物歧化酶(SOD)、辅酶Q、NADPH、褪黑素以及尿素等。但在PD患者黑质中发现GSH和总谷胱甘肽(GSH

5、+GSSG)水平降低。Nakamura等〔10〕发现GSH的降低使DA能神经元对MPP+的神经毒效应增敏。使用自由基清除剂可使包括MPP+在内的复合体Ⅰ抑制剂诱导的PCD减少，说明了复合体Ⅰ抑制后产生凋亡的过程包含自由基的生成。在PD患者尸检研究发现〔11〕，患者黑质中脂质过氧化物水平明显升高。因此，导致氧化应激的各种因素的协同作用，包括线粒体功能障碍、DA能代谢产物的增加、铁含量增加以及GSH的耗竭等，可诱发DA能神经元的变性和坏死。3PD神经元凋亡的关键事件线粒体是细胞的一个独特而重要的细胞器，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗氧化作用都有赖于线粒体功能的发挥。线粒体亦是PCD调控中心。在

6、凋亡早期，细胞形态改变之前，最早表现为线粒体跨膜电位下降。跨膜电位是线粒体维持正常功能的必备条件。跨膜电位下降后，线粒体膜的渗透性发生改变，引起线粒体肿胀，线粒体膜上的孔或通道增大，使线粒体内的物质外流。细胞色素C从线粒体释放是PCD的关键步骤。释放到胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与Apaf1结合，使其形成多聚体，并促使caspase9酶原与其结合形成凋亡体，caspase9酶原被自我活化，活化的caspase9能激活其他的caspase如caspase3等，caspase3水解其底物，从而诱导PCD。在PD患者中可检测到线粒体功能障碍，主要是线粒体复合体Ⅰ受损。复合

7、体Ⅰ位于线粒体内膜，为生成ATP的氧化磷酸化系统的一部分。线粒体功能障碍的原因至今不明，有人认为是编码氧化磷酸化系统某些蛋白的基因发生了突变〔12〕。另外，研究发现〔1〕MPTP和其他外源性杀虫剂也可以损伤线粒体复合体Ⅰ的功能。无论如何，线粒体功能障碍都可导致ATP水平的降低，诱发自由基生成，最终使神经元凋亡。4PD神经元凋亡的基因调控〔13〕①bcl2家族，Ziv等用PC12细胞系研究发现bcl2能明显抑制DA氧化