酒精诱发肝细胞凋亡的发病机制

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1、酒精诱发肝细胞凋亡的发病机制　　摘　要　肝细胞凋亡发生于许多肝脏疾病，酒精性肝病也不例外。本文综述了酒精通过细胞色素P450ⅡE1（CYP2E1）、铁、TNF和TNF受体、氧应激、肌纤维母细胞和TGB-β1的作用诱发肝细胞凋亡的机制。　　细胞凋亡是指在一定的生理或病理条件下，受基因调控，按程序进行的细胞死亡过程。肝细胞调亡发生于许多肝脏疾病，酒精性肝病也不例外。Ka.　　3　TNF和TNF受体的作用　　TNF包括可溶性的TNF-α及细胞毒性T细胞的膜性TNF-β，通过与TNF受体1、2结合后均可诱导细胞凋亡。数项研究发现[12，13]，酒精性肝炎患者血浆TNF活性增高，其体外培养的单个核细胞T

2、NF-α增多。大鼠酒精灌胃模型研究表明[14]，肝脏TNF-α的mRNA表达增加仅见于有病理肝损伤的大鼠。乙醇对蛋白合成的抑制作用及TNF-α的表达的增加可诱导肝细胞凋亡。TNF通过与细胞表面的TNF受体结合而起作用。肝细胞的TNF受体具有高亲和力、低容量等特点，故对低浓度的TNF-α即可发生强烈反应[15]。长期饮酒可增加实验大鼠肝细胞表面TNF受体的密度，从而增加TNF-α对肝细胞的毒性作用[15]。酒精性肝炎患者TNF活性及其受体增加亦有报道[16]。另外，酒精性肝炎患者的肝脏CD95受体表达阳性，且其肝细胞CD95配体表达增强[17]。CD95受体是一种跨膜蛋白，它伸向胞浆的部分有一段

3、与TNF-α受体相似，与TNF-α受体和神经生长因子受体高度同源。而细胞毒性T淋巴细胞可通过CD95受体-配体相互作用，促进肝细胞凋亡[18]。　　4　氧应激的作用　　促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激可引起细胞内ATP衰竭和谷胱甘肽水平下降等一系列改变，这种衰竭在中央静脉周围肝细胞远较门脉周围严重，最终导致细胞死亡。Slater等[19]认为，细胞浆和线粒体内谷胱甘肽的衰竭程度决定细胞是发生坏死还是凋亡。在乙醇代谢过程中，超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟自由基以及乙醇相关羟乙基自由基等氧应激产生形成增加，而反应性氧中间产物增加通过脂质过氧化有助于酒精性肝损伤的形成[14]。肝细胞Bcl-2蛋白

4、表达与脂质过氧化水平间呈密切负相关，提示Bcl-2蛋白可阻断过氧化物和其他反应性氧中间产物的积聚[20]。　　5　肌纤维母细胞和TGF-β1的作用　　已知，在酒精性肝病中，肝星状细胞为胶原蛋白等细胞外基质成分的主要来源。肌纤维母细胞来自肝星状细胞，在酒精性肝病中合成和分泌一系列胶原和非胶原基质蛋白。酒精性肝病时，由Kupffer细胞和肝星状细胞分泌的一种成纤维细胞素——转化生长因子-β1(TGF-β1),可抑制细胞增殖，诱导体外培养的肝细胞凋亡[21]。Gressner等[22]证实，肌纤维母细胞有条件的中介，亦可引起体外培养的肝细胞凋亡增加。提示肌纤维母细胞可能通过分泌TGF-β1诱导肝细胞

5、凋亡。　　总之，酒精诱导肝细胞凋亡的机制比较复杂，至今尚未完全阐明。乙醇诱导的细胞色素活性增加，花生四烯酸刺激HepG2细胞色素CYP2E1的表达，以及肝内铁含量增加均可通过促进脂质过氧化，诱导肝细胞凋亡。TNF、TGF-β1和CD95等亦可通过不同途径诱导肝细胞凋亡。　　参考　　17Ogasamunol,1994;152:3245～3253　　19SlaterAFGetal.ToxicolLett,1995;82:149～152　　20KaneDJetal.Science,1993;262:1274～1277　　21OberhammerFAetal.ProcNatlAcadSciUSA,19

6、92;89:5408～5412　　22GressnerAMetal.Hepatology,1996;23:571～581