医药学临床医学毕业论文 酒精诱发肝细胞凋亡的发病机制

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学临床医学论文题目：酒精诱发肝细胞凋亡的发病机制指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　　摘　要　肝细胞凋亡发生于许多肝脏疾病，酒精性肝病也不例外。本文综述了酒精通过细胞色素P450ⅡE1（CYP2E1）、铁、TNF和TNF受体、氧应激、肌纤维母细胞和TGB-β1的作用诱发肝细胞凋亡的机制。　　细胞凋亡是指在一定的生理或病理条件下，受基因调控，按程序进行的细胞死亡过程。肝细胞调亡发生于许多肝脏疾病，酒精性肝病也不例外。Kawahara[1]等用Tunel法研究Lewisy抗原的阳性表达，以评估人类酒精性肝病中的细胞凋亡现象

2、。结果发现，含有Mallory小体的肝细胞呈Lewisy抗原的阳性表达，提示含Mallory小体的肝细胞至少部分以细胞凋亡的方式被清除。在正常大鼠肝脏，肝细胞凋亡仅散在见于中央静脉周围两排的肝细胞[2]，而长期以酒精喂饲的大鼠肝细胞凋亡比例显著高于正常大鼠，并且肝细胞凋亡程度与肝损伤的轻重密切相关[3]。同时喂饲以鱼油或玉米油，可加剧酒精性肝损伤和肝细胞凋亡的比例[3]。目前认为，线粒体的改变是决定肝细胞凋亡的关健因素。一定限度内的线粒体受损使线粒体通透性增加，释放一些致凋亡因子（包括55kD蛋白质及细胞色素C）、活化胱门蛋白酶（该族蛋白酶可以裂解门冬氨酸健），最终导致细胞凋亡。肝细胞凋亡多

3、数由受体介导进行，主要为CD95受体（Fas）、肿瘤坏死因子（TNF）受体1、2、转化生长因子-β(TGB-β)受体等。这些受体与相应配体结合，可启动不同的胱门蛋白酶类，诱发肝细胞凋亡。Bcl-2基因及其蛋白则是抑制肝细胞凋亡的重要物质，它主要作用于凋亡反应的效应期。已知各种细胞对酒精、脂质过氧化和细胞因子等致病因素所致细胞凋亡的敏感性不同，肝细胞凋亡机制的研究将有助于阐明酒精如何导致肝脏损伤。　　1　CYP2E1　　乙醇在肝内有3条代谢途径，即胞质中的乙醇脱氢酶、滑面内质网上的微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化小体上触酶（catalase），其中MEOS有赖于CYP2E1的参与。在长期

4、饮酒、血乙醇浓度较高时，MEOS被激活并对乙醇代谢起着主要作用，CYP2E1的基因表达及翻译相继增加。肝脏细胞色素P450系统是位于滑面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中CYP2E1对乙醇有特异性的代谢作用[4]。现发现乙醇诱导的CYP2E1表达主要位于中央静脉周围的肝细胞，这与酒精性肝病的病变以中央静脉周围较重这一现象一致。　　CYP2E1的活化使反应性氧中间产物和脂质过氧化终产物形成增多，而CYP2E1参与的脂质过氧化反应是酒精性肝损伤的重要机制之一[5，6]。CYP2E1在中央静脉周围的肝细胞内呈高度表达，此处亦为酒精性肝损伤的好发部位[7]。CYP2E1有较强的NADPH氧化酶活性

5、，可使乙醇氧化生成羟乙基根；而CYP2E1的抑制剂和抗CYP2E1抗体可抑制酒精饲养大鼠的微粒体产生反应性氧中间产物[8]。Chen等[9]通过体外细胞培养研究发现，花生四烯酸可诱发转染了人CYP2E1cDNA的肝癌细胞株HepG2的细胞毒素损伤（实际上为细胞凋亡），伴脂质过氧化产物增加，而维生素E和trolox等抗氧化剂则可防止凋亡的发生。并且，CYP2E1配体和CYP2E1的抑制剂（4-甲基-吡唑）可防止乙醇诱导的细胞毒性及细胞凋亡的发生，提示CYP2E1通过凋节乙醇代谢诱导肝细胞毒性。另外，转染含有bcl-2质粒的HepG2细胞，可在不影响CYP2E1表达的情况下，防止CYP2E1依赖

6、的花生四烯酸毒性。　　2　铁的作用　　动物实验表明，铁剂过量对所有细胞均有毒性，在肝脏可导致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。发生酒精性脂肪肝时，肝内铁含量轻度增加甚或正常时即可导致或加剧肝损伤，其原因主要为脂质过氧化损伤加强。临床研究表明[10]，约30%的嗜酒者肝脏铁超负荷，而铁超负荷与酒精对肝脏损伤呈协同作用，其原因可能为铁催化自由基的形成，并增加肝细胞的氧化应激反应。动物实验研究发现[11]，饮食中加以碳酰铁可加剧高脂饮食乙醇灌胃大鼠的病理性肝损伤，甚至诱导肝硬化小结节的形成，伴肝细胞凋亡比例显著增加。　　3　TNF和TNF受体的作用　　TNF包括可溶性的TNF-α及细胞毒性T细胞的膜性

7、TNF-β，通过与TNF受体1、2结合后均可诱导细胞凋亡。数项研究发现[12，13]，酒精性肝炎患者血浆TNF活性增高，其体外培养的单个核细胞TNF-α增多。大鼠酒精灌胃模型研究表明[14]，肝脏TNF-α的mRNA表达增加仅见于有病理肝损伤的大鼠。乙醇对蛋白合成的抑制作用及TNF-α的表达的增加可诱导肝细胞凋亡。TNF通过与细胞表面的TNF受体结合而起作用。肝细胞的TNF受体具有高亲和力、低容量等特点，故对