神经型尼古丁乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用

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1、神经型尼古丁乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用【关键词】阿尔茨海默氏病；胆碱能系统；神经型尼古丁乙酰胆碱受体阿尔茨海默病(AD)是继心血管疾病、癌症和脑卒中之后人类第4位死因的疾病，严重危害着老年人的身体健康和生活质量，病理学上以细胞外老年斑(SPs)形成及神经细胞内神经原纤维缠结(NFTs)为主要特征。导致AD的原发因素尚不明确，其发病机制十分复杂，一般认为与遗传、环境、年龄、代谢、性别等因素有关。本文就AD发生发展过程中神经型尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)的作用机制以及两者的关系进行综述和讨论。　　1AD的研究现状在欧美等发达国家及我国，随着人口老龄化的增加，

2、AD的发病率有逐年增加的趋势，预计到2025年，全世界可能有2200万AD患者〔1～3〕。AD的发病主要与以下几种因素有关。　　1.1胆碱能神经功能降低(胆碱能假说)　　较早研究发现，AD引起最明显和最严重的是胆碱能系统的改变，皮层和海马胆碱能神经的缺失。乙酰胆碱(ACh)是脑组织中重要的神经递质，其含量减少可造成脑功能紊乱。研究证实〔4〕，AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性及ACh的合成、释放、摄取等功能下降。AD时，脑组织中胆碱能神经元数量减少，胆碱能受体(如M和N受体)密度降低，胆碱能活性与SPs数量呈负相关。同时研究还表明

3、〔5〕，胆碱能系统与人的学习和记忆功能有关。临床上用抗脂解酶药物降低胆碱脂酶的活性来提高ACh的水平，可改善AD患者记忆力降低和定向障碍等症状〔6〕。　　1.2β淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性作用　　Aβ是SPs的主要成分，是一种神经毒性物质，可引起神经元的损伤和死亡，其具体机制包括破坏细胞内Ca2+稳态，促进自由基的生成，降低K+通道的功能，增加致炎细胞因子引起的炎症反应，激活补体系统，增加脑内兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等，在AD的发病中起着重要的作用〔7〕。　　1.3遗传因素　　大约有10%的AD患者有家族性遗传背景，为常染色体显性遗传，多见于早期发作的AD患者。近

4、年研究表明〔2〕,在第1、14、19和第21号染色体上均找到与AD发生有关的基因。　　1.4Tau蛋白的作用　　AD时，NFTs的主要成分是成对双螺旋细丝(PHF)形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。高度磷酸化的tau蛋白分布于受影响细胞的轴突、树突和胞体中，可抑制微管蛋白质的装配和降低神经元的运输效率，在AD的发生机制中有重要的作用〔8〕。　　1.5自由基学说　　目前认为，自由基损伤是引起AD患者大脑损伤的重要机制之一。研究表明〔9〕AD患者大脑中自由基水平上升,包括超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、脂质过氧化物和自由羰基等含量增加，活体体外研究也指出，活性氧促进Aβ的毒性和聚

5、集，而Aβ也使自由基生成增多〔10〕。　　1.6生物膜性脂质结构异常及胆固醇代谢改变　　研究表明AD患者脑组织神经膜中的神经节苷脂含量明显减少，其减少程度与神经元的丧失和神经元面积缩小有关〔4〕。在中性脂中，也发现辅酶Q和膜性胆固醇含量发生改变。因此，生物膜性脂质的异常改变与神经细胞的形态功能变化以及神经细胞的死亡有关，是AD发生、发展机制中不可忽视的重要因素之一。　　1.7炎症和免疫的作用　　近年大量报道表明〔11〕，在AD的发病过程中，炎症反应是神经元丢失的重要原因。AD患者白细胞介素活性增强，可刺激补体、α1抗胰凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生，这些物质参与SPs的形

6、成。已证明补体复合物存在于AD患者大脑组织中轴突萎缩和NFT形成的区域，由于过量的Aβ聚集和纤维化，激活补体，活化神经胶质细胞(NG)，异常活化的NG又分泌细胞因子、补体、氧自由基，启动炎症反应，从而提出了由Aβ、NG以及异常上调表达的补体和细胞因子等共同构成的一个复杂的炎性损伤网络〔12〕。但是，由于AD的发病机制复杂，迄今对AD的病因和发病机制仍然不十分清楚，目前尚不能用任何一种假说或理论来完整解释其病因和发病机制。　　2nAChRs　　2.1nAChRs的结构　　胆碱能神经递质性受体，根据其药理学反应特性不同分为毒蕈碱型乙酰胆碱能受体(mAChRs)和nAChRs。mA

7、ChR属于G蛋白偶联乙酰胆碱能受体，nAChR属于配体门控离子通道受体。nAChR蛋白是五聚体，横截面观呈五角形状，中央形成一个离子通道，主要调控细胞内外Na+，K+和Ca2+的流动〔5〕。尼古丁受体含有多种亚单位，其中nAChRs有α2～10和β2～4等12种亚单位〔13〕。nAChRs的结合部位主要在胞外亲水氨基端α亚基氨基端含相邻半胱氨酸，能形成双硫键，配体与此结合后，受体通过变构打开内孔，阳离子内流，β亚基无此结合部位。一般认为中枢型nAChR是由2个α亚单位和3个β亚单位以不同形式组成多种亚型