神经型尼古丁乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用论文

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1、神经型尼古丁乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用论文【关键词】阿尔茨海默氏病；胆碱能系统；神经型尼古丁乙酰胆碱受体阿尔茨海默病(AD)是继心血管疾病、癌症和脑卒中之后人类第4位死因的疾病，严重危害着老年人的身体健康和生活质量，病理学上以细胞外老年斑(SPs)形成及神经细胞内神经原纤维缠结(NFTs)为主要特征。导致AD的原发因素尚不明确，其发病机制十分复杂，一般认为与遗传、环境、年龄、代谢、性别等因素有关。本文就AD发生发展过程中神经型尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)的作用机制以及两者的关系进

2、行综述和讨论。1AD的研究现状在欧美等发达国家及我国，随着人口老龄化的增加，AD的发病率有逐年增加的趋势，预计到2025年.freelAChRs)和nAChRs。mAChR属于G蛋白偶联乙酰胆碱能受体，nAChR属于配体门控离子通道受体。nAChR蛋白是五聚体，横截面观呈五角形状，中央形成一个离子通道，主要调控细胞内外Na+，K+和Ca2+的流动〔5〕。尼古丁受体含有多种亚单位，其中nAChRs有α2～10和β2～4等12种亚单位〔13〕。nAChRs的结合部位主要在胞外亲水氨基端α亚基氨基端含相邻半

3、胱氨酸，能形成双硫键，配体与此结合后，受体通过变构打开内孔，阳离子内流，β亚基无此结合部位。一般认为中枢型nAChR是由2个α亚单位和3个β亚单位以不同形式组成多种亚型。研究发现α7、8或α9亚单位可形成一个同源5聚体的nAChR亚型，并有功能的表达〔14〕。2.2nAChRs在脑内的分布与功能nAChRs广泛地分布于体内，调节中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统和免疫系统的功能，但与mAChRs相比，nAChRs在脑内的表达量相对较低。nAChRs分布的研究主要有两种方法，一是通过〔3H〕尼古丁,

4、〔3H〕受体激动剂阿托品和〔125I〕αBTX等配体的结合实验来观察几种基本亚型的分布(含α3，4，β2亚基的nAChR亚型与尼古丁和受体激动剂阿托品高度亲和，其中受体激动剂阿托品对α3更具选择性，含α7亚基的α7亚型与αBTX高度亲和)〔15〕；另外是通过原位杂交技术检测各亚基的mRNA在各部位的表达情况〔16〕。在解剖学上，与〔3H〕标记配体结合的部位主要分布在丘脑、海马、黑质、大脑皮层和小脑等区域；而与125I标记的αBTX结合的部位主要分布在海马、黑质、丘脑、外侧和内侧膝状体、桥脑基底核

5、、Broca区、Meynert核和下橄榄核。对各种nAChR亚单位的mRNA在大脑皮层中的分布研究发现〔17〕：除了额部皮层的Ⅰ、Ⅳ片层外，α4亚单位的mRNA似乎在整个皮层中的含量都很丰富。α3亚单位的mRNA在皮质锥体神经元的表达以Ⅲ～Ⅵ片层中最为显著，Ⅱ片层中为中等，而在Ⅳ片层中最少。α7亚单位的mRNA在人类的大脑皮层中的Ⅱ、Ⅲ片层中高水平表达，Ⅴ、Ⅵ片层中中等水平表达，而在Ⅰ、Ⅳ片层中的表达水平较低。α4、7亚单位的mRNA的表达水平会随着衰老而显著降低，而α3亚单位的mRNA的表达水平基本

6、不变〔18〕。但上述实验结果中nAChR亚单位mRNA的表达区域模式与用配体结合实验测定的nAChR亚单位分布模式并不完全的吻合。就单个神经细胞而言，nAChRs不仅存在于细胞的胞体，也存在于细胞的树突和轴突，部分nAChRs存在于皮层、海马、小脑等区域的神经突触前膜，烟碱与突触前膜nAChRs结合即能兴奋nAChRs，增加很多神经递质包括ACh、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)、5羟色胺(5HT)、γ氨基丁酸(GABA)和谷氨酰胺的释放，而这些神经递质均与介导和调节各种行为有关，因而人们认

7、为nAChRs在脑内的作用主要是调节神经元的兴奋性，进而调节一系列行为反应，特别是学习、记忆、注意力的保持等认知过程〔5〕。大脑的海马中分布有丰富的nAChRs，而海马是大脑在学习、记忆过程中的一个重要结构，对小鼠海马薄片的研究显示特定区域和时相的nAChRs活动能够加强或减弱神经突触的可塑性和调制形式〔17〕。近年研究表明nAChRs与大脑学习记忆、智力发育和识别能力等脑功能有关，还调节多种其他受体的功能，并具有对抗细胞毒性神经保护作用〔19〕。另外，大量实验证明中枢神经系统的神经生长因子(NGF)

8、由海马和额叶皮层为主的胆碱能神经支配的靶区脑组织产生，由胆碱能神经元的轴突终末摄入胞浆，运输至胞体发挥营养作用〔17，18〕。3nAChRs与AD的关系与同龄健康人相比较，AD患者的大脑皮层有nAChRs持续的和严重的丢失〔5，13〕。在近期的一些研究中发现nAChRs缺失在AD患者的病程中可能是最早出现的征象，并认为大脑皮层nAChRs的缺失与AD患者的认知障碍有显著相关性〔5，17〕。通过对AD病人正电子发射图谱(PET)的研究发现〔13，20〕，在