skp2蛋白与肿瘤关系研究进展

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1、Skp2蛋白与肿瘤关系研究进展于开文综述李柱虎教授审校摘要：细胞S期激酶相关蛋白2(Skp2)是F-box蛋闩家族成员之一，它由436个氨基酸残基构成，其分子量为45kD。Skp2是SCF(Skpl-Cullin-F-box)复合体的底物识别亚单位，能特异性地识别磷酸化的底物，介导其多聚泛素化及降解。近年研宄发现，Skp2蛋白在多种肿瘤进展过程中起非常重耍的作用。本文将就Skp2蛋白对肿瘤发生发展的影响及其作用机制作一综述，目的在于为肿瘤的临床治疗提供理论依据。关键词：Skp2蛋白；细胞周期；肿瘤近年来，人类许多恶性肿瘤中均发现Skp2蛋

2、白存在较高的表达率，且其高表达在肿瘤的进展屮扮有重要角色。Skp2蛋白属F-box蛋白家族成员之一，在泛素化过程中能够特异性识别底物蛋白，从而决定SCF-Skp2复合物作用的特异性，参与到细胞周期、肿瘤演进、肿瘤治疗及预后并发挥重要作用［1］。本文将从Skp2蛋白的结构、表达水平和其与多种肿瘤发生相关因子的相互作用等方而做以下综述。1Skp2基因的蛋白结构特点及表达调控1.1Skp2基因的蛋白结构Skp2蛋白是由Zhang等［2］1995年从人的成纤维细胞屮首次克隆成功并采用焚光原位杂交证实的，Skp2由436个氨基酸组成，全长31962

3、bp，定位于染色体5pl3区。Skp2是能与S期激酶cyclinA-CDKl相互作用的蛋白，由436个氨基酸残基构成，分子量为45kDoSkp2蛋白由10个富亮氨酸重复区(leucine-richrepeat,LRR)、1个C末端、1个F-box结构连接而成，Skp2的F-box由H1螺旋体和H2-H3螺旋体反平行，构成三角形结构，其后由70个氨基酸组成“Linker”序列，三个不规则的LRR与另外的7个规则的LRR相连，1个oc-螺旋和1个（3链组成了1个LRR，这10个LRR折叠形成弯曲结构并与F-box序列相连，LRR序列后由30个

4、氨基酸组成并构成丫Skp2的C末端，其末端p短链插入Skpl和Skp2的连接面［3］。1.1Skp2的表达调控Skp2的表达水平在S期明显增加，而在GO/G1期的表达则降低。转录水平及转录后水平都可调控Skp2表达，而对不同细胞中Skp2起主导作用的调节机制则各不相同。作为影响的细胞周期调控的特异性因子，磷酸化底物被Skp2识别可发生泛素化降解，多数细胞周期调节因子如p53、p57、P130、cyclinA、cyclinD、cyclinE、p27kip1、p21watl>C-myc和B-myb等均为蛋白酶体泛素化途径底物［4］。Nelse

5、n等［5］在肝癌细胞中的研宄表明，当未发生有丝分裂，而生长抑制因子存在的时候，在Skp2和cyclinE相互协同的作用下肝细胞可缩短G/S期的过渡时间。而且当对肝细胞转染了cyclinE和Skp2后发现肝细胞大量增生，证明Skp2作为癌基因是通过参与G/S期的调控而起作用的。smad4是TGF-P信号转导通路下游重要蛋白因子，可以与SkP2特异结合形成复合物。当某些基因发生突变时，Skp2与smad4的复合物可以使smad4蛋白加速其泛素化降解进程，从而调节信号转导［6］。研究发现，许多细胞周期调控蛋白的降解都与SkP2冇关，进而调控细胞

6、周期来影响细胞的增殖与凋亡［7］。2Skp2蛋白与肿瘤肿瘤的病因和发病机制除癌基因的激活和抑癌基因的失活外，细胞周期调节失控在肿瘤发生、发展中也发挥着重要的作用。细胞周期调控紊乱是肿瘤发生的共同特征之一，其正常细胞染色体受多重损伤，最终导致细胞在基因水平上失去了正常调控。许多细胞周期相关蛋白是通过泛素化途径发生降解的。Skp2基因编码两种蛋白质，Skp2蛋白和Skp2B蛋0，这两种蛋白表达可以通过泛素依赖作用抑制p53和Rb蛋白的表达［8］。研究结果表明，Skp2的表达在多种恶性肿瘤中异常增高，其原因与泛素化依赖的蛋白水解途径密切相关，并

7、且Skp2通过乙酰化作用可促进肿瘤扩增，迁移及致癌性增强［9］。1^1^［10］等发现，在肿瘤细胞建立过表达SkP2的转染子后，细胞的浸润能力、转移能力均得到明显提高，同时发现基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表达上调，进而推断Skp2表达上调可促进肿瘤细胞的增殖能力。Sicari等［11］发现下调Skp2与诱导细胞凋亡关系密切，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Skp2具有致癌活性，其高表达与许多肿瘤的发生、发展和预后密切相关，可能成为肿瘤诊断的预测因子及肿瘤治疗的新靶点［12j。2.1Skp2蛋白与消化系统肿瘤Fukuchi*D

8、31用免疫组化法检测32例早期食管鱗癌石蜡标本，Westernblot法检测7例食管鱗癌细胞系，发现通过降低Skp2蛋0的表达，诱导p27kipl蛋白酶解可以抑制肿瘤的演进。YiLiang等［