热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展

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1、热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展导师：郭青龙汇报：黄玉杰成员：缪瀚驰李伟李国君李慧王晓萍尹谦contents热休克蛋白概述HPS与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望2DefinitionofHSPs热休克蛋白（HSPs）heatshockproteinsHSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。3DiscoveryofHSPsRitossa1962年热休克反应Tusseres1974年SDS-PAGE电泳将其命名为HSPRi

2、tossa25℃32℃膨突puff30min45ClassificationofHSPsMorimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：HSP90（83～90kD）家族；HSP70（66～78kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100～110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。6BiologicalfunctionsofHSPs热防御作用，能提高细胞的热耐受能力；作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢；协同免疫，参与抗原

3、加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；调控细胞周期；在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；调节细胞凋亡。7contents热休克蛋白概述HSP与肿瘤的关系肿瘤治疗中的应用存在的问题及展望8HallmarksofCancer肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。910HSP90andTumor蛋白结构图11HSP90andTumor12rec

4、eptorproteinsofHSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑制物激酶（IKK））；成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信号蛋白；甾体激素受体；细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；·······13141516HSP70andTumor高度保守的N末端ATP酶结构域保守的疏水的肽结合结构域（PBD）多变的螺旋“帽”结构域17HSP70andTumor18HSP70andTumorHSP70的高表达有利

5、于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；致Caspase-9失活，影响细胞质内Caspase的级联反应。19HSP70andTumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；诱导DCs成熟；诱导NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；激活补体系统直接导致对

6、肿瘤细胞的溶细胞效应；·····20Avoidingimmunedestruction2122SeveralconjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的？2354321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor24抑制凋亡促进凋亡增强caspase活性诱发凋

7、亡级联放大反应引起凋亡发生刺激结合Bax的复合体抑制细胞色素C释放诱导抗凋亡双重调节作用“themoleculeProteus”HSP60andTumor2554321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60andTumor2627HSP60usesbothinnateandadaptiveimmunepathwaystoenhanceregulatoryTcell(Treg)functionHSP60andTumor28543