肥胖与肿瘤关系的研究进展-周超

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1、肥胖与肿瘤关系的研究进展周超综述周明审校（南京医科大学公共卫生学院2004级预防医学）摘要：大量研究证实，肥胖与肿瘤间存在密切联系。肥胖已成为一些肿瘤的危险因素，包括结肠直肠癌、大肠肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等。本文介绍了肥胖和肿瘤之间关系的最近一些流行病学和临床研究资料，以及近几年肥胖与一些肿瘤关系研究进展。关键词：肥胖；肿瘤近年来，许多研究证实肥胖与某些癌症之间存在相关性，肥胖可以增加某些癌症发生的相对危险。肥胖与癌症之间的相关性可能与肥胖者的年龄、种族、家族史、脂肪分布、性激素水平等因素有关。本文从下列几方面对近几年的研究进展综述如下：1.流行病学和临床资料研究

2、据估计，在美国2002年新诊断的肿瘤病例中有41383例患者病因可能归咎于肥胖，占新诊断肿瘤病例的3.2%[1]。美国一项BMI（调查对象自报体质量和身高）的大型前瞻性研究结果指出，BMI和许多肿瘤的病死率正性相关，在男性肿瘤死亡患者中，14%患者的死因和肥胖有关，在女性肿瘤死亡患者中则占到20%[2]。根据美国1999～2000年肥胖的发病率，肥胖对结肠癌的归因危险度百分比对男性和女性分别为8%和9%[3]。欧洲一项流行病学的荟萃分析结果与在美国的研究结果相似，Bergstrom等[4]总结出，肥胖对肿瘤的相对危险度，于子宫内膜癌为2.5、绝经后女性乳腺癌为1.

3、3、肾细胞癌为1.8、胆囊癌为1.8，根据欧洲的肥胖发病率（男性为13%，女性为19%），肥胖对所有相关肿瘤总的归因危险度在男性为1.3%、女性为3.5%，对前列腺癌的归因危险度百分比为1.6%，对结肠癌的相对危险度为1.3。已有明确证据说明肥胖能增加绝经后妇女患子宫内膜癌及乳腺癌的危险，另外还可能增加肾、结肠、胆囊发生癌变的危险性。Parker等[5]通过问卷调查发现，有意或无意减肥妇女发生肥胖相关性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌以及大肠癌等发病率下降14%。2.肥胖与结直肠癌2.1肥胖致结直肠肿瘤发生的可能机制：近年报道认为肥胖致结直肠肿瘤的机制可能与胰岛素抵抗、慢

4、性炎症反应以及脂肪细胞因子的异常表达有关。这几个因素关系密切，互相促进[6]。2.1.1胰岛素抵抗Cowey等[7]对敲除胃泌素基因大鼠的研究发现其存在脂肪形成过多、高胰岛素血症以及结肠癌，结肠癌的发生可能与胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症有关。体外实验[8]已证实结肠上皮组织亦存在胰岛素受体，胰岛素抵抗者的血浆胰岛素显著升高。高浓度胰岛素与非经典胰岛素靶组织一结直肠（经典胰岛素结合组织为骨骼肌、脂肪组织和肝脏结合），引发一系列反应。目前认为其可能存在以下3个方面的机制：①胰岛素具有促细胞有丝分裂和代谢的功能，可刺激结直肠癌细胞株增殖，抑制细胞凋亡。与受体结合后，胰岛

5、素不仅导致葡萄糖转运体-4（GLUT4）受体易位至细胞表面促进糖转运，且通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）路径介导细胞增殖和延缓凋亡。由于结肠上皮细胞并非胰岛素主要的结合部位，故对胰岛素过度促细胞分裂缺乏相应的调节机制。②随着葡萄糖水平的升高，三酰甘油、游离脂肪酸为结肠细胞的增殖转化和异常细胞内信号通路提供更多能量。细胞内高浓度三酰甘油及其代谢产物二酰甘油可激活具有潜在促有丝分裂和癌变功能的蛋白激酶C和MAPK信号途径。此外，高脂、高糖还可刺激活性氧的合成，发生氧化应激，导致脂质氧化产物过剩，损伤细胞DNA，从而造成结肠细胞发

6、生癌变。③胰岛素抵抗可引起细胞生长过程中胰岛素样生长因子（IGF）系统的改变。体外实验[9]证实结肠上皮正常细胞和癌细胞均表达IGF-1受体，与IGF-1结合后可促进细胞分裂和延缓凋亡。IGF-1亦可促进血管内皮生长因子的产生。因此．IGF-1在结肠癌前和癌变阶段均起作用。肢端肥大症患者具有高IGF和生长激素（GH）水平，易患结肠癌，提示IGF可能与结肠癌发生的危险增高相关。2.1.2慢性炎症研究发现在肥胖者血中，促炎因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6以及炎性因子C反应蛋白水平明显增高，提示脂肪和葡萄糖过度存积产生了促炎氧化应激环境，从而诱导慢

7、性低水平的炎症反应。结肠炎症导致DNA破坏和发生癌变，约19％的炎症性肠病患者在患病30年后发生结直肠癌[10]。Yan等[11]认为结肠发生炎症后。产生促炎因子，如IL-1、TNF、IL-6以及大量活性氧和活性氮。从而引发并促进正常细胞向恶性转化。这些介质主要通过激活核因子（NF）-KB。诱导产生一氧化氮合酶以及环氧合酶（COX）-2相关信号通路。延迟或抑制结肠上皮细胞凋亡以及调节血管产生和药物代谢酶，尤其是二相酶的诱导作用。Chapkin等[l2]应用n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）诱导T细胞亚型之间功能失衡，抑制炎症反应，从而抑制结肠癌的发生。2.1.3肥

8、胖相关因子